Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: MidtNorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 4797, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 16.10.2013

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Rifampicin og warfarin

Dato for henvendelse: 16.10.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 4797, RELIS Midt-Norge.

SPØRSMÅL: En eldre, storvokst pasient står fast på warfarin (Marevan). På grunn av hoftekirurgi komplisert med infeksjon bruker han nå to typer antibiotika, ciprofloksacin (Ciproxin) og rifampicin (Rimactan). Han bruker etter kirurgien enoksaparin (Klexane), og vi har fortsatt dette på grunn av vedvarende lav INR - Antakelig er det antibiotikaen som gjør at det er vanskelig å få INR opp på behandlingsnivå: Han brukte tidligere tre og tre og en halv tabletter annenhver dag for å nå mål-INR mellom 2-3. Dosen er nå trappet opp til syv tabletter per dag, men fremdeles ligger INR på 1,7. Kan warfarindosen trappes opp "i det uendelige" inntil behandlings-INR nås?
Hvordan skal warfarin trappes ned når han seponerer antibiotika (om et par måneder)? Skal man bare gå rett ned til "gammel" dosering når antibiotika seponeres?

SVAR: Rifampicin er en kraftig induktor for flere leverenzymer, deriblant cytokrom P450 (CYP)-isoenzymene 2C9 og 3A4 som er viktige for nedbrytningen av warfarin. Rifampicin gir derfor rask nedbrytning av warfarin og behov for høyere warfarindose for å gi samme effekt. Interaksjonsstudier viser at konsentrasjon av warfarin nedsettes med gjennomsnittlig 60-70% ved samtidig bruk av rifampicin. For å oppnå samme effekt som før man startet med rifampicin er det derfor ikke uvanlig at warfarindosen må mer enn dobles og døgndoser på 20-30 mg er beskrevet i litteraturen. Siden interaksjonen fører til at warfarinen som tilføres brytes raskere ned er det ingenting i veien for å øke dosen "i det uendelige". Man må imidlertid være særdeles påpasselig med å redusere dosen igjen når pasienten slutter på rifampicin, slik at man unngår overdosering og potensielt svært alvorlige blødninger (1, 2).

Indusert levermetabolisme vil vanligvis vedvare i enzymets levetid, som anslås til 5-10 dager (3). Det vil derfor kunne ta mer enn en uke før levermetabolismen er tilbake på vanlig nivå etter at rifampicin er seponert. Om man går rett ned til "gammel" dosering når rifampicin seponeres vil man derfor risikere terapisvikt ved at INR faller under målområdet. På den annen side vil en for langsom nedtrapping av warfarindosen gi INR over målområdet og risiko for blødning.

I den svenske interaksjonsdatabasen SFINX, som dessverre ikke lenger er tilgjengelig i oppdatert versjon for norske brukere, oppgis at den induserende effekten av rifampicin inntrer i løpet av 5-7 dager for så å øke frem mot dag 10 etter oppstart. Det angis at induksjonen vedvarer tilsvarende eller lenger etter seponering, men det presiseres at interindividuell variasjon er stor og at doseendringer derfor bør gjøres på bakgrunn av INR-målinger (4).

I en britisk interaksjondatabase beskrives flere rapporterte tilfeller hvor man har måttet doble eller tredoble warfarindosen for å kompensere for interaksjonen med rifampicin. Dosenedtrapping av warfarin etter seponering av rifampicin ble gjort over to til tre uker. Det beskrives også et tilfelle hvor pasienten måtte øke warfarindosen fra 5 mg daglig til 25 mg daglig, men likevel hadde INR i området 1,7-1,9. Etter seponering av rifampicin ble warfarindosen gradvis redusert med 70% over fire til fem uker. I sin oppsummering angir denne kilden at effekten av enzyminduksjonen må ventes å vedvare i to til fem uker etter at rifampicin er seponert og at warfarindosen derfor må trappes gradvis ned over en periode på flere uker. Slik dosejustering må skje under nøye monitorering og man kan vurdere behandling med lavmolekylært heparin i en overgangsperiode inntil warfarindosen er stabilisert (5).

For ordens skyld nevnes også at ciprofloksacin kan gi en økt konsentrasjon av warfarin (gjennomsnittlig 1,2 ganger i interaksjonsstudier) med økt INR. Når pasienten samtidig bruker rifampicin vil dette være underordnet, men dersom rifampicin og ciprofloksacin seponeres på ulike tidspunkt, bør man være oppmerksom på at seponering av ciprofloksacin kan påvirke INR, og da slik at warfarindosen eventuelt må økes noe (1).

KONKLUSJON
Hvor tett warfarinbehandlingen må følges opp etter seponering av en kraftig induktor som rifampicin vil også avhenge av indikasjonen. Ved atrieflimmer vil en kortere periode med lav INR vanligvis kunne tolereres og RELIS vil forslå en gradvis nedtrapping av warfarindosen i løpet av en ukes tid. Ved kunstige hjerteventiler må pasienten følges tettere og nedtrappingen av warfarin skje uten at INR faller under terapeutisk målområde. Nedtrappingen kan da ta eventuelt ta lengre tid. I nedtrappingsfasen kan INR-målinger to ganger per uke være et utgangspunkt.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (15. oktober 2013).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30. november 2012).
  3. 3. Levy RH, Thummel KE et al, editors. Metabolic Drug Interactions 2000: 15-6.
  4. 4. Eiermann B, redaktør. Janusinfo – Swedish Finnish Interaction x-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index.menus.jsp (Sist oppdatert: 12. februar 2009).
  5. 5. Baxter K, Preston CL editors. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (Sist revidert: 19. oktober 2012).