Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2016; spm.nr. 6080, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 17.06.2016

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Kortvarig effekt av metylfenidat depotkapsler

Dato for henvendelse: 17.06.2016

RELIS database 2016; spm.nr. 6080, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: En voksen mann med nylig diagnostisert ADHD, tidligere amfetaminmisbruker. Han bruker metylfenidat (Ritalin) 40 mg depotkapsel om morgenen pluss metylfenidat (Ritalin) tabletter 20 mg i 12-13-tida. Han oppgir da tankekjør i 16-tida. og at dette er verre enn om han kun tar Ritalin tabletter 20 mg tre ganger daglig kl. 07, 10 og i 12-13-tida. Tankekjør angivelig kun når medikamentet er på vei ut av systemet og ikke ellers. Pasienten ønsker å ta Ritalin 20 mg tabletter fire ganger i døgnet. Han har brukt esomeprazol (Nexium) jevnlig mot dyspepsi.

1. Kan en protonpumpehemmer som esomeprazol påvirke pH-verdien i så stor grad at det endrer oppløsningen av det modifiserte granulatet i depotkapselen med det resultat at opptaket av metylfenidat endres slik at pasienten ikke får den siste toppen i serumkonsentrasjon?
2. Dersom dette skulle kunne forklare kortvarig virkning (3-4 timer) av Ritalin depotkapsel, så vil det vel fortsatt ikke forklare at Ritalin depotkapsel 40 mg morgen pluss Ritalin tabletter 20 mg kl. 12-13 gir mer tankekjør i 16-tida enn kun bruk av tabletter med siste dose tatt til samme tid?
3. Kan metylfenidat i seg selv gi tankekjør/-spinn som bivirkning? Tankekjør kan være symptom på ADHD, og vil således forventes å være mest uttalt i umedisinert tilstand, og ikke kun knyttet opp mot det tidspunktet hvor metylfenidat går ut av kroppen.

SVAR: 1. Kan en protonpumpehemmer som esomeprazol påvirke pH-verdien i så stor grad at det endrer oppløsningen av det modifiserte granulatet i depotkapselen med det resultat at opptaket av metylfenidat endres slik at pasienten ikke får den siste toppen i serumkonsentrasjon?

Ritalin depotkapsel inneholder metylfenidat både i et hurtigvirkende granulat og et modifisert granulat med forsinket frisetting. Metylfenidat som inngår i det modifiserte granulatet løses opp avhengig av pH etter noen timer og gir en ny topp i plasmakonsentrasjon 5-7 timer etter administrering (1). Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til Ritalin angir ikke ved hvilken pH granulatene med forsinket frisetting løses opp. Vi har ved kontakt med produsenten fått oppgitt at disse granulatene forventes å oppløses ved pH 6, men med en omtrent 2 timers forsinkelse. Granulatet med forsinket frigjøring frigir derfor metylfenidat omtrent 4-10 timer etter inntak. (2).

Bruk av protonpumpehemmere medfører en økning i pH i ventrikkelen. I følge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til esomeprazol vedlikeholdes en intragastrisk pH>4 i gjennomsnitt omtrent 13-17 timer i en 24 timers periode hos pasienter med symptomatisk gastroøsofagal reflukssykdom etter fem dager oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg (3). Andre studier har vist at median pH i ventrikkelen ved bruk av ulike protonpumpehemmere vanligvis ligger i området 3-5, og enkelte studier har også vist at pH er høyere enn 5 i store deler av døgnet ved bruk av vanlige døgndoser (4). Det kan ikke utelukkes at enkelte pasienter i perioder kan oppnå en pH på 6 i ventrikkelen, men dette er etter vår mening lite sannsynlig.

Produsenten av Ritalin kapsler opplyser at de ikke er kjent med at det er et problem å bruke Ritalin kapsler sammen med protonpumpehemmere (2). Det foreligger så langt vi kan se ikke studier som viser effekten av esomeprazol på absorpsjonen av Ritalin kapsler. Uavhengig av variasjon i pH vil gelatinkapselen løse seg raskt opp i magesekken, og granulatet vil på grunn av sin lille størrelse sannsynligvis transporteres over i tynntarm i løpet av kort tid. I tynntarm er vanligvis pH = 6, og påvirkes ikke av bruk av protonpumpehemmere. Selv om det ikke foreligger noen dokumentasjon er det god faglig grunn til å anta at pasientens påberopte kortvarige effekt av Ritalin kapsler ikke kan tilskrives samtidig bruk av esomprazol. Det kan likevel ikke utelukkes at bruk av protonpumpehemmere vil kunne gi noe raskere frigjøring av metylfenidat fra Ritalin kapsel, men effekten vil i så fall ikke kunne være så uttalt som det som beskrives av denne pasienten, fordi granulatet uansett forventes å transporteres raskt over i tynntarmen. Det vil dessuten ta omtrent 2 timer fra depotgranulatet utsettes for en pH på 6 før frigivelse av metylfenidat starter i betydelig grad (2).

I den sammenheng er det verdt å nevne at det er vist at samtidig inntak av frokost med mye fett forsinker absorpsjonen av metylfenidat gitt som Ritalin kapsler uten at total absorbert mengde av metylfenidat endres. Den første absorpsjonstoppen ble ikke påvirket, mens i den andre absorpsjonstoppen ble Cmax redusert med 25% (5). Teoretisk sett kan en lavere andre absorpsjonstopp gi en subjektiv opplevelse av redusert effekt, men det virker ikke sannsynlig at kan forklare det påberopte bortfallet av effekt.


2. Dersom dette skulle kunne forklare kortvarig virkning (3-4 timer) av Ritalin depotkapsel, så vil det vel fortsatt ikke forklare at Ritalin depotkapsel 40 mg morgen pluss Ritalin tabletter 20 mg kl. 12-13 gir mer tankekjør i 16-tida enn kun bruk av tabletter med siste dose tatt til samme tid?

Dersom det faktisk er slik at hele dosen metylfenidat fra Ritalin kapsel frigis raskt etter inntak kl. 7, så vil det medføre større svingning i serumkonsentrasjonen enn dersom dosen fordeles på vanlige tabletter inntatt kl. 7 og kl. 10. Å innta 40 mg kl. 07 vil derfor gi en høyere serumkonsentrasjon etter inntak, men med en halveringstid på omtrent 2 timer vil mye av dosen være ute av kroppen før siste dose tas kl. 12-13. Dersom det derimot inntas 20 mg kl. 07 og 20 mg kl. 10 vil serumkonsentrasjonen før inntak av siste dosen kl. 12-13 være høyere. Dermed vil også serumkonsentrasjonen kl. 16 være noe høyere med en slik dosering. Dette er en ren teoretisk betraktning som forutsetter at hele dosen fra depotkapselen tas opp raskt som følge av tygging, knusing eller svært høy pH i ventrikkelen. Vi oppfatter som tidligere anført ikke dette som et mulig scenario dersom kapslen inntas som foreskrevet, men det kan være aktuelt ved knusing eller tygging av granulatet.

3. Kan metylfenidat i seg selv gi tankekjør/-spinn som bivirkning?
Tankekjør er ikke noe veldefinert begrep. Det ser således uklart hva slags opplevelser pasienten beskriver når han bruker dette begrepet. Det er følgelig også vanskelig å vurdere om denne opplevelsen kan ha noen sammenheng med bruk av metylfenidat.

Ved høye konsentrasjoner vil metylfenidat gi lignende symptomer som ved høye konsentrasjoner av andre sentralstimulerende substanser som for eksempel amfetamin. Det vil da kunne opptre symptomer som for eksempel repeterende bevegelser, springende tanker og uro. Det er jo tenkelig at pasienten kan oppleve dette som tankekjør. Ut over dette er vi ikke kjent med at metylfenidat skal gi tankekjør i terapeutiske doser.

Det er også viktig å ta med i betraktningen at enkelte pasienter foretrekker hurtigvirkende metylfenidat. Dette er knyttet til en viss rusopplevelse rundt absorpsjonstoppen (6). Det er tenkelig at en pasient som i dette tilfellet bruker bivirkninger for å få dreid forskrivning over på hurtigvirkende metylfenidat. Historien om at tabletter ble mistet i toalettet forsterker mistanken. Manglende samsvar mellom konsentrasjon og effekt/bivirkninger peker i samme retningen.

Det kan være aktuelt å følge opp pasienten med serumkonsentrasjonsbestemmelser. Forskrivende lege kan ta kontakt med Avdeling for klinisk farmakologi for å drøfte et prøvetakingsopplegg som gjør at vi lettere kan se på sammenhengen mellom pasientens påberopte bivirkninger og effekt/manglende effekt.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ritalin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 12. november 2014).
  2. 2. Medical Information Officer. Novartis Norge, pers.medd. 31. mai 2016.
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nexium. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 25. april 2016).
  4. 4. Stedman C, Barklay M. Review article: comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 963-78
  5. 5. Australian Register of Therapeutic Goods. Ritalin 10/Ritalin LA. https://www.tga.gov.au/australian-register-therapeutic-goods (Sist oppdatert: 7. januar 2014)
  6. 6. Volkow N, Swanson J et al. Variables that affect the clinical usa and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry 2003; 160: 1909-18