Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2016; spm.nr. 6362, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 20.12.2016

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

CYP2D6 og effekt av opioider

Dato for henvendelse: 20.12.2016

RELIS database 2016; spm.nr. 6362, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: En kvinne i 50-årene med mangeartet problemstilling og langvarig smerteproblematikk. Har forsøkt flere ulike preparater for smertelindring, men det eneste som har til slutt ga tilfredstillende effekt er buprenorfin/nalokson (Suboxone). Kvinnen selv spør om hun kan ha en variant av enzymet CYP2D6 som gjør at hun hypermetaboliserer opioder, og at dette kan forklare hennes manglende effekt av opioider? Er det mulig å undersøke hvilken variant av CYP2D6 hun har?

SVAR: Cytokrom P-450 (CYP) er en fellesbetegnelse på en gruppe enzymer som kan bryte ned fettløselige stoffer til mer vannløselige aktive eller inaktive metabolitter som lettere skilles ut via nyrene. Den metabolske aktiviteten til enzymene varierer i betydelig grad fra person til person; det er ikke uvanlig med 10 – 20 gangers variasjon i enzymaktivitet mellom ulike individer. Den metabolske kapasiteten til tre av de viktigste enzymene, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, er genetisk bestemt. Henholdsvis< 1 %, 3 – 4 % og 7 % i befolkningen, såkalte langsomme omsettere, har inaktiverende mutasjoner i begge genene som koder for det respektive enzym. For CYP2D6, men ikke for de andre enzymene, er det vist at noen få prosent i befolkningen har mer enn to normale genkopier. Disse individene, såkalte ultraraske omsettere, vil ha store mengder av dette enzymet og vil dermed bryte ned legemidler via CYP2D6 med svært høy hastighet. For å få optimal effekt må disse individene bruke til dels langt høyere doser av de aktuelle legemidlene enn det som anbefales (1).

Individuelle forskjeller i effekt av CYP2D6 kan altså påvirke omsetningen av legemidler som metaboliseres av dette enzymet i så stor grad at det har betydning for effekt og bivirkninger. Blant opioidene er det kodein (Paralgin Forte, Pinex Forte med flere) og tramadol (Nobligan) som metaboliseres av CYP2D6. Felles for begge disse substansene er at de er såkalte prodrugs, og har ubetydelig eller ingen opioid effekt før de har blitt omdannet av nettopp CYP2D6 til de aktive metabolittene morfin og O-desmetyltramadol. For disse to substansene vil altså effekten av å være ultrarask omsetter være at det dannes mye av den aktive metabolitten og effekten øker, mens langsomme omsettere vil oppleve terapisvikt av kodein og tramadol (2).

Andre opioider metaboliseres i hovedsak via andre leverenzymer enn CYP2D6. Morfin og buprenorfin metaboliseres ikke av CYP2D6. Metadon, oksykodon og tapentadol metaboliseres av CYP2D6 i noen grad, men kun som en av flere metabolismeveier (3). Det er derfor vanskelig å forutsi hvilken betydning genetisk variasjon av CYP2D6 vil ha for disse opioidene. Vi kjenner ikke til hvilke opioider hun har benyttet, men eventuelle varianter av CYP2D6 vil i størst grad forventes å påvirke effekten og dermed dosebehov for kodein og tramadol, og i mindre grad øvrige opioider.

Når det gjelder genotyping av CYP2D6 så kan dette gjøres ved St. Olavs Hospital. Ut fra problemstillingen er det usikkert om dette vil være nyttig for pasienten. Hos pasienter som opplever dårligere effekt enn forventet av en gitt dose kan serumkonsentrasjonsmålinger være nyttig for å vurdere om konsentrasjon/dose-ratio er som forventet. Se eventuelt Farmakologiportalen for informasjon om når prøven bør tas (4).

KONKLUSJON
Genetiske variasjoner i CYP2D6 vil påvirke effekten og dermed dosebehovet av kodein og tramadol. For opioider som metadon, oksykodon og tapentadol er effekten av dette mer usikker. Ved mistanke om avvikende CYP2D6-effekt kan genotyping utføres. For øvrig kan serumkonsentrasjonsmålinger være nyttige for å evaluere behandling dersom effekten er dårligere enn forventet ut fra dosen som er gitt.

Referanser
  1. 1. Spigset O. Cytochrom P-450-systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121:3296–8
  2. 2. Langaas H. Kombinasjonsmidler med paracetamol og opioider til behandling av akutte og subakutte smerter. https://www.relis.no/ (Publisert: 17. mars 2014)
  3. 3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L20.1.2 Opioidanalgetika. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 31. oktober 2016).
  4. 4. Farmakologiportalen. http://www.farmakologiportalen.no