Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 3231, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 30.07.2013

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Oppstart med antidepressiver/anxiolytika etter nylig gjennomgått hjerteinfarkt og polyfarmasi

Dato for henvendelse: 30.07.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 3231, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Lege ved VOP vurderer oppstart av antidepressiver/anxiolytika hos en pasient i begynnelsen av 70-årene. Han har gjennomgått to hjerteinfarkt (et for en stund tilbake og et relativt nylig) og bruker en rekke medisiner. Legen spør om risiko for interaksjoner og andre relevante problemer ved oppstart av antidepressiver/anxiolytika. De vurderer først og fremst Cipralex (escitalopram) eller Efexor (venlafaksin), men har for escitalopram funnet at det kan være interaksjoner med metoprolol. På grunn av søvnproblemer har pasienten startet med Tolvon (mianserin) 10 mg, og et alternativ er å øke dosen av denne. Pasienten har på nåværende tidspunkt ingen hjerterytmeforstyrrelser.

Han bruker følgende medisiner:

Albyl-E (acetylsalisylsyre)
Brilique (ticagrelor)
Lipitor (atorvastatin)
Diovan (valsartan)
Levaxin (levotyroksin)
Inspra (eplerenon)
Imovane (zopiklon)
Sobril (oksazepam)
Nitroglycerin (glyseroltrinitrat)
Selo-Zok (metoprolol)

SVAR: Venlafaksin og hypertensjon/øvrige kardiovaskulære lidelser
Doserelaterte økninger i blodtrykk er ofte rapportert ved bruk av venlafaksin. I noen tilfeller er det rapportert om alvorlig hypertensjon som har krevd umiddelbar behandling. Alle pasienter bør derfor undersøkes for høyt blodtrykk, og hypertensjon bør være under kontroll før behandlingsstart. Blodtrykk bør videre kontrolleres jevnlig, både ved behandlingsstart og etter doseøkninger. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med underliggende lidelser som kan påvirkes av økt blodtrykk, for eksempel ved nedsatt hjertefunksjon. Det kan også oppstå økt hjertefrekvens ved bruk av venlafaksin, særlig ved bruk av høye doser, og det bør utvises forsiktighet hos pasienter med underliggende sykdom som kan påvirkes av økt hjertefrekvens. Venlafaksin er ikke evaluert i forbindelse med hjerteinfarkt eller ustabil hjertesykdom, og bør derfor brukes med forsiktighet hos pasientene med disse tilstandene (1a).

Interaksjon med metoprolol
En relativt nylig publisert norsk oversiktsartikkel viser til at en rekke antidepressiver er vist å interagere med metoprolol. Metoprolol metaboliseres i hovedsak via CYP2D6, og samtidig bruk av antidepressesiver som hemmer dette enzymet kan gi økt serumkonsentrasjon av metoprolol og alvorlige bivirkninger. Paroksetin, fluoksetin og bupropion er vist å gi sterkest hemming av CYP2D6, og det er rapportert om tilfeller med alvorlig bradykardi og AV-blokk ved kombinasjon av metoprolol og disse midlene. Metoprolol bør derfor ikke brukes sammen med disse antidepressivene. Escitalopram, citalopram og duloksetin er mindre potente CYP2D6-hemmere, og er vist å kunne gi om lag 2-3 ganger økning i serumkonsentrasjon av metoprolol (om lag 2 ganger økning for escitalopram). Venlafaksin, mianserin, mirtazapin gir begrenset eller ingen CYP2D6-hemming, og forventes ikke å gi klinisk relevante interaksjoner med metoprolol. Sertralin kan gi 1,5 ganger økning i metoprololkonsentrasjonen.

Forfatterne konkluderer med at for pasient stabilisert på metoprolol anbefales primært venlafaksin, mianserin eller mirtazapin, eventuelt sertralin. Dersom metoprolol derimot skal kombineres med for eksempel escitalopram bør man vurdere dosereduksjon av metoprolol, samt monitorering av puls, blodtrykk og eventuelt andre tegn til økt effekt av metoprolol (2).

En interaksjonsdatabase viser for øvrig til en studie med 18 friske frivillige hvor samtidig bruk av venlafaksin og metoprolol førte til om lag 30-40 % økning i serumkonsentrasjonen av metoprolol. Dette kan trolig forklares ved at venlafaksin har en svak CYP2D6-hemmende effekt. Metoprolols antihypertensive effekt var derimot tilsynelatende redusert, noe som kan skyldes at venlafaksin selv ofte gir økning i blodtrykk, som nevnt ovenfor (3).

Antidepressiver og interaksjon med platehemmere
Pasienten bruker to platehemmere, acetylsalisylsyre og ticagrelor. Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) kan gi økt blødningstendens ved å hemme serotoninmediert trombocyttaggregasjon, og eldre pasienter kan være spesielt utsatt. Det antas at også serotonin noradrenalin reopptakshemmerne (SNRI) kan påvirke blødningsrisikoen via tilsvarende mekanismer. Økt blødningsrisiko ved kombinasjon av platehemmere og SSRI ser ut til å særlig gjelde gastrointestinale blødninger. Den samlede dokumentasjon på risiko for blødning ved kombinasjon av SSRI/SNRI og andre platehemmere er imidlertid noe motstridende, og det foreligger dermed ikke klare holdepunkter for at slik kombinasjonsbehandling bør frarådes (4,5).

Det er spekulert i om risikoen for blødning øker med økende dose og grad av serotoninhemming. Antidepressiver med sterkest grad av serotoninreopptakshemming er fluoksetin, paroksetin, sertralin og klomipramin. Middels grad har citalopram, escitalopram, fluvoksamin, venlafaksin og de trisykliske amitriptylin og imipramin. Lav grad av serotoninreopptakshemming og dermed antatt lavere risiko har bupropion, doksepin, mianserin, mirtazapin, moklobemid og nortriptylin (4,5). Det er imidlertid uavklart om denne inndelingen direkte kan overføres til risiko for klinisk relevante blødninger og interaksjoner med andre platehemmere.

Antidepressiver og risiko for QT-tid forlengelse
Ved normaldosering av psykofarmaka er risikoen for forlenget QT-tid generelt lav. Ved høye serumnivåer av legemidlene og ved intoksikasjoner er risikoen langt større. Andre risikofaktorer for legemiddelindusert forlenget QT-tid inkluderer alder, genetisk disposisjon (lang QT-tid syndrom), hjertesykdom (bradykardi, svikt), elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi) og kombinasjonsbehandling med legemidler som hver for seg øker QT-tiden, eller hvor en farmakokinetisk interaksjon gir økt serumkonsentrasjon av legemidlet som kan gi forlenget QT-tid (6).

Escitalopram
Legemiddelmyndighetene advarte i 2011 om en sammenheng mellom bruk av høye doser escitalopram og QT-forlengelse. For pasienter over 65 år ble ny maksimumsdose av escitalopram satt til 10 mg. Escitalopram er nå kontraindisert hos pasienter med kjent QT-forlengelse eller medfødt forlenget QT-syndrom, og hos pasienter som bruker andre legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Videre anbefales forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle Torsades de Pointes; herunder pasienter med hjertesvikt, nylig hjerteinfarkt, bradyarytmier og pasienter med risiko for hypokalemi eller hypomagnesemi på grunn av sykdom eller bruk av legemidler. EKG-undersøkelse bør vurderes før oppstart av behandling hos pasienter med stabil hjertesykdom (7).

Flere nyere publikasjoner om antidepressiver og forlenget QT-tid fremhever at tilgjengelig dokumentasjon tyder på at risikoen for forlenget QT-tid først og fremst er økt ved bruk av citalopram/escitalopram (8-10). Tilfeller på forlenget QT-tid er imidlertid også rapportert ved bruk av andre antidepressiver, deriblant venlafaksin, men dokumentasjon er sparsom (10). En nettside som har rangert ulike legemidler i henhold til risiko for å gi forlenget QT-tid og Torsades de Pointes har rangert risikoen som lavere for venlafaksin enn for escitalopram/citalopram, og mianserin er ikke nevnt (11).

Mianserin som anxiolytikum
Mianserin er ikke godkjent for bruk ved angst, men angis i preparatomtalen å ha angstdempende egenskaper (1b). Vi har imidlertid ikke funnet god dokumentasjon for bruk av mianserin som rent anxiolytikum, og mianserin nevnes ikke blant alternativene for behandling av generalisert angst. Mirtazapin er derimot angitt i en kilde å kunne være nyttig i behandling av refraktær angst med insomni (12). Mirtazapin anses ikke å interagere med metoprolol, er blant antidepressivene med antatt lavest risiko for blødningstendens og antas å gi lavere risiko for forlenget QT-tid enn escitalopram/citalopram. I følge en oversiktsartikkel på kardiovaskulær risiko ved bruk av antidepressiver synes mirtazapin å bare kunne gi milde kardiovaskulære effekter, og toksiske doser er rapportert å kunne gi inkonsistente effekter på hjerterytmen og mild hypotensjon (10). Mirtazapin er imidlertid heller ikke godkjent for bruk mot angst (1c).

VURDERING
Etter vår vurdering bør man unngå escitalopram hos denne pasienten, da denne kan gi økt (fordoblet) serumkonsentrasjon av metoprolol, og dermed økt risiko for metoprololinduserte bivirkninger, deriblant bradykardi. Escitalopram er også vist å være et av antidepressivene med størst risiko for forlenget QT-tid og bør av den grunn brukes med forsiktighet hos pasienter som nylig har hatt hjerteinfarkt. Risikoen kan også være økt ved for eksempel metoprololindusert bradykardi.

Venlafaksin synes å være et bedre valg, men er heller ikke helt uproblematisk. Når det gjelder venlafaksin kan denne gi en lett forhøyet serumkonsentrasjon av metoprolol (30-40 %), men venlafaksin kan også gi hypertensjon, noe som kan motvirke metoprolols antihypertensive effekt. Blodtrykk og puls bør monitoreres dersom man brukes denne kombinasjonen.

Videre kan både escitalopram og venlafaksin gi økt risiko for blødning ved kombinasjon med pasientens øvrige platehemmere (acetylsalisylsyre og ticagrelor). Det foreligger foreløpig ingen klare råd om man bør unngå bruk av SSRI/SNRI ved samtidig bruk av andre platehemmere, men forsiktighet anbefales, og dersom man velger å bruke en slik kombinasjon bør pasienten rådes til å ta kontakt med lege ved tegn til blødninger.

Mianserin synes å være det tryggeste legemidlet, både med tanke på QT-tid og blødninger og kombinasjon med metoprolol. Det finnes informasjon om at mianserin i likhet med de fleste antidepressiver har angstdempende egenskaper, selv om det ikke er godkjent indikasjon for dette preparatet.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Efexor, b) Tolvon, c) Remeron. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 26. juli 2013).
  2. 2. Molden E, Spigset O. Interaksjoner mellom metoprolol og antidepressive legemidler. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131 (18): 1777-9
  3. 3. Baxter K, Preston CL editors. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 26. juli 2013).
  4. 4. RELIS database 2010; spm.nr. 2185, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  5. 5. RELIS database 2011; spm.nr. 2567, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  6. 6. RELIS database 2012; spm.nr. 4360, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  7. 7. Statens legemiddelverk. Høye doser escitalopram kan gi hjertebivirkninger. www.legemiddelverket.no/Nyheter/Bivirkninger/Sider/Høye-doser-escitalopram-kan-gi-hjertebivirkninger.aspx
  8. 8. Castro VM, Clements CC et al. QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ Publisert 29. januar 2013.
  9. 9. Beach SR, Celano CM et al. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics 2013; 54(1): 1-13.
  10. 10. Waring WS. Clinical use of antidepressant therapy and associated cardiovascular risk. Drug Healthc Patient Saf 2012; 4: 93-101.
  11. 11. Arizona center for education and research on therapeutics (Arizona CERT). QT drug lists. http://www.qtdrugs.org/ (Sist revidert: 12. juli 2013)
  12. 12. Bystritsky A. Pharmacotherapy for generalized anxiaty disorder. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 7. juni 2013).