Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 77 75 59 98
E-post: [email protected]
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 5297, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 26.06.2018

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

JAK-hemmere og risiko for utvikling eller forverring av multippel sklerose

Dato for henvendelse: 26.06.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 5297, RELIS Nord-Norge.

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: En pasient med RA/leddgikt har ikke effekt av tradisjonelle ikke-biologiske DMARD. Vet man noe om JAK (janus-kinase)-hemmere, for eksempel tofacitinib/baricitinib, og risiko for forverring av multippel sklerose (MS), eventuelt risiko for utvikling av demyeliniserende sykdom?

SVAR: JAK-hemmere
Tofacitinib og baricitinib er begge selektive hemmere av janus-kinaser (JAK), som er viktige for signalering via flere cytokiner og vekstfaktorer involvert i blant annet inflammasjon og immunfunksjon. Tofacitinib og baricitinib ble begge markedsført første gang i 2017, og er merket med svart trekant (1). Det vil si at de er blant medikamenter som Statens legemiddelverk har under spesiell overvåkning på grunn av bivirkningssignaler eller fordi man ønsker bedre data om bivirkninger, uønskede reaksjoner og behandlingseffekter (2).

JAK-hemmere og MS/demyeliniserende sykdom
Preparatomtalene til tofacitinib og baricitinib angir ikke forverring av MS eller utvikling av demyeliniserende sykdom som potensielle bivirkninger (1). Vi finner heller ikke at dette er omtalt under bivirkninger eller forsiktighetsregler for tofacitinib eller baricitinib i andre utvalgte legemiddeloppslagsverk (3, 4).

Vi har ved søk i PubMed og Embase ikke funnet informasjon om at bruk av JAK-hemmere som tofacitinib eller baricitinib er undersøkt hos pasienter med MS. Vi har heller ikke funnet beskrivelser av tilfeller der terapeutisk bruk av disse legemidlene har vært forbundet med utvikling av demyeliniserende sykdom.

Dyremodeller har vist at hemming av JAK/STAT (signal transducers and activators of transcription)-signalering kan ha betydning for flere autoimmune og nevroinflammatoriske sykdommer, deriblant MS. Mange cytokiner som er involvert i patofysiologien til MS bruker JAK/STAT for å indusere biologiske responser. Det hevdes derfor i enkelte forskningsmiljøer at JAK-hemmere i fremtiden kan vise seg å være nyttige ved behandling av sykdommer som for eksempel MS, ettersom de nedregulerer cytokinsignalering av betydning for sykdomsprogresjonen (5-7). Vi kan imidlertid ikke se at dette har vært forsøkt som behandling hos mennesker med MS til nå.

TNF-alfa-hemmere og demyeliniserende sykdom
I motsetning til JAK-hemmere har det vært mistenkt en potensiell sammenheng mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og demyeliniserende sykdom. Hvorvidt det er en kausal sammenheng er imidlertid fremdeles uvisst. Bakgrunnen for mistanken skyldes i hovedsak at klinisk utprøvning av lenercept (et rekombinant fusjonsprotein av TNF-alfa-reseptor og p55-immunoglobulin) ble stanset etter at det i en studie med MS-pasienter ble vist at pasienter som fikk lenercept hadde hyppigere og mer alvorlige eksaserbasjoner av MS enn pasienter som fikk placebo. Demyeliniserende sykdom er også rapportert for kliniske brukte TNF-alfa-hemmere, og bruk av TNF-alfa-hemmere bør derfor generelt unngås hos pasienter med etablert demyeliniserende sykdom som MS. TNF-alfa-hemmere bør også seponeres umiddelbart hvis man mistenker demyelinisering hos behandlede pasienter (8). Det er imidlertid som nevnt over ikke angitt tilsvarende forsiktighetsregler for tofacitinib eller baricitinib i preparatomtalene eller legemiddeloppslagsverk (1, 3, 4).

WHOs bivirkningsdatabase
Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag 13 og 6 rapporter om henholdsvis MS og demyelinisering som mistenkt bivirkning av tofacitinib, men ingen tilsvarende for baricitinib. I noen av tilfellene hadde pasientene fått andre legemidler som sammen med tofacitinib var mistenkt årsak til reaksjonene. Rapportene inneholder for øvrig begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng med tofacitinib (9*).

KONKLUSJON
Bruk av tofacitinib og baricitinib er ikke undersøkt hos pasienter med MS. Vi finner ikke dokumentasjon som tilsier at det per i dag er mistanke om at JAK-hemmere kan gi utvikling av demyeliniserende sykdom eller forverring av MS. JAK-hemmere har imidlertid vært kort tid på markedet, og bivirkningsprofilen er derfor fortsatt til dels uavklart. Det kan derfor ikke utelukkes at demyeliniseringseffekter tilsvarende det som er observert for TNF-alfa-hemmere kan oppstå i sjeldne tilfeller også for JAK-hemmere, selv om dette i liten grad er rapportert til nå.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Xeljanz, B) Olumiant. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: A) 1. juni 2018, B) 1. mars 2018).
  2. 2. Statens legemiddelverk. Svart trekant - hva betyr det? https://legemiddelverket.no/bivirkninger-og-sikkerhet/legemiddelovervaking/svart-trekant-hva-betyr-det (Publisert: 22. juni 2016).
  3. 3. Lexicomp in UpToDate. A) Tofacitinib: Drug information, B) Baricitinib: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 25. juni 2018).
  4. 4. Micromedex® 2.0 (online). A) Tofacitinib, B) Baricitinib (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: A) 21. juni 2018, B) 18. juni 2018).
  5. 5. Liu Y, Holdbrooks AT et al. Therapeutic efficacy of suppressing the Jak/STAT pathway in multiple models of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 2014; 192(1): 59-72.
  6. 6. Benveniste EN, Liu Y et al. Involvement of the janus kinase/signal transducer and activator of transcription signaling pathway in multiple sclerosis and the animal model of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Interferon Cytokine Res 2014; 34(8): 577-88.
  7. 7. Zhaoqi Y, Gibson SA et al. Role of the JAK/STAT signaling pathway in regulation of innate immunity in neuroinflammatory diseases. Clin Immunol 2018; 189: 4-13.
  8. 8. Kirkham B. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An overview of adverse effects. Version 20.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. mai 2018).
  9. 9. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 25. juni 2018).