Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00
Telefontid: 08:30 - 16:00 hverdager.
E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2015; spm.nr. 5876, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 11.08.2015

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Risiko ved bruk av lamotrigin under graviditet

Dato for henvendelse: 11.08.2015

RELIS database 2015; spm.nr. 5876, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: En kvinne som bruker 600 mg Lamictal (lamotrigin) daglig ønsker å bli gravid. Ifølge psykiater er det ikke anbefalt å la henne bruke lavere dose fordi symptomene hennes da blusser opp. Hvilken risiko innebærer lamotrigin under graviditet?

SVAR: Oppsummering

  • Foreløpig finnes det ikke sikre holdepunkter for at lamotrigin øker risikoen for fosterskader, selv om en mindre risikoøkning ikke kan utelukkes.
  • Det er heller ikke påvist noen sammenheng mellom økte doser og risiko, men dette er så langt mangelfullt undersøkt.
  • Lamotrigin regnes av mange som førstevalg til gravide med bipolar lidelse.
  • Etter vår vurdering kan kvinnen fortsette med lamotrigin selv om hun blir gravid.
  • Ved bruk av lamotrigin er det viktig med jevnlig serumkonsentrasjoner før, under og etter graviditet.

    Nedenfor redegjør vi for bakgrunnen for rådene våre.

    Fortsette med samme legemiddel
    Vi kjenner ikke til på hvilken indikasjon kvinnen bruker lamotrigin, men ut fra spørsmålsteksten går vi ut i fra at det dreier seg om psykisk sykdom.

    Både UpToDate og en norsk oversiktsartikkel om behandling av bipolar lidelse under og etter svangerskapet omtaler sentral legemiddelbehandling ved bipolare lidelser. Et viktig behandlingsprinsipp er at hvis kvinnen allerede bruker et legemiddel profylaktisk, kan hun fortsette med dette også under graviditeten. Lamotrigin har også blitt trukket frem som førstevalg til kvinner med bipolar lidelse som planlegger å bli eller er gravide (1,2).

    Sikkerhet under graviditet
    Tilgjengelige data fra flere tusen graviditeter tyder ikke på at lamotrigin øker risikoen for fosterskader, men datagrunnlaget er fremdeles for begrenset til at vi helt kan utelukke en eventuell risiko. I en amerikansk studie ble det riktignok sett en liten økt risiko for leppe-ganespalte, men dette er ikke bekreftet i andre studier (3-5).

    Det er ingen klare holdepunkter for at lamotrigin kan gi fødselskomplikasjoner eller påvirke utviklingen hos barnet, selv om dette fremdeles er noe mangelfullt undersøkt (2,3,6). Ifølge en Cochrane-artikkel er det i én studie observert høyere forekomst av enkelte typer utviklingsforstyrrelser hos barn eksponert for lamotrigin in utero, men andre studier har ikke funnet noen slik sammenheng (7).

    Risiko ved bruk av høye doser
    Det vil være naturlig å tenke seg at risikoen for fosterskader øker ved bruk av høyere doser. Vi kjenner imidlertid ikke til noen terskelverdi for lamotrigin. Det finnes noen studier hvor denne problemstillingen er undersøkt (8-15), men mengden data er fremdeles for begrenset til at det kan trekkes noen sikre slutninger.

    I to av studier ble det sett at doser over henholdsvis 200 mg/dag og 300 mg/dag ga høyere forekomst av fosterskader (14,15), det vil si henholdsvis 5,4 og 4,5 %. Den observerte forekomsten tilsier altså en liten økt risiko i forhold til bakgrunnsrisikoen. De fleste studier har imidlertid ikke funnet noen signifikant sammenheng mellom mors dose og risiko for fosteret.

    I løpet av et svangerskap faller serumkonsentrasjonen av lamotrigin betydelig, ofte mer enn 50 % (16). Derfor er det også usikkert om selve dosen gir et reelt mål på mengden lamotrigin fosteret blir eksponert for. Så langt vi kjenner til, er det ikke utført studier hvor en eventuell sammenheng mellom serumkonsentrasjon av lamotrigin og risiko for misdannelser er undersøkt.

    Viktig med god nok behandling
    I dette tilfellet bruker kvinnen en 600 mg lamotrigin daglig, noe som er høyere enn den vanlige måldosen for optimal effekt ved bipolar lidelse (17). Selv om sikkerheten ved å bruke så høye doser lamotrigin under graviditet ikke er etablert, vet vi at ubehandlet eller utilstrekkelig behandlet psykisk sykdom under svangerskapet innebærer en vesentlig risiko for både mor og barn. Blant annet kan ubehandlet bipoler lidelse medføre risiko for tilbakefall av symptomer og uheldig helseatferd som dårlig ernæring, uregelmessig livsførsel, dårlig egenomsorg, røyking, rusmisbruk og selvskading. Dette vil være spesielt problematisk under svangerskapet og etter fødselen med tanke på at også barnet kan rammes (2,6). Det er derfor svært viktig at kvinnen blir optimalt behandlet og får god nok oppfølging for sin psykiske sykdom før, under og etter en eventuell graviditet.

    Når gravide med bipolar lidelse trenger medikamentell behandling anbefales primært å velge monoterapi og et legemiddel som gir best mulig sikkerhetsprofil for barnet. Videre bør lavest effektive dose brukes (1,18), med vekt på effektiv. Utilstrekkelig behandling vil både utsette fosteret for risikoen knyttet til legemidlet og risikoen knyttet til ubehandlet sykdom (18). Som nevnt innledningsvis regner flere lamotrigin som førstevalg når gravide trenger behandling mot bipolar lidelse (1,2). Etter vår vurdering taler disse hensynene for at kvinnen kan fortsette med lamotrigin i en effektiv dose ved en eventuell graviditet, i stedet for å trappe ned dosen og supplere med et annet legemiddel.

    Praktiske råd
    Det finnes ikke noe veldefinert terapeutisk serumkonsentrasjonsområde for lamotrigin. Man regner derimot med at det finnes en optimal serumkonsentrasjon for den enkelte pasient (19). Vi vil anbefale at kvinnen får målt serumkonsentrasjonen av lamotrigin dersom det ikke allerede er gjort. På den måten får man en nullverdi som kan være nyttig for senere vurderinger.

    Som nevnt kan lamotrigins clearance øke betydelig i løpet av svangerskapet, slik at det blir nødvendig å øke dosen. Det er derfor anbefalt å måle serumkonsentrasjonen av lamotrigin jevnlig utover svangerskapet. I løpet av de to første ukene etter fødselen reduseres clearance av lamotrigin raskt, noe som kan gi økt serumkonsentrasjonen. Dosen bør derfor trappes raskt ned til samme nivå som før graviditet. Dette er nærmere beskrevet i publikasjonen "Praktisk bruk av Lamictal (lamotrigin) ved graviditet" som produsenten GlaxoSmithKline har utarbeidet (16).

    Generelt anses det at CNS-legemidler kan gi neonatale adaptasjonsproblemer (18), men dette er ikke vektlagt i litteraturen som finnes om lamotrigin.

    Lamotrigin kan redusere folsyrenivået, men er ikke assosiert med økt risiko for ryggmargsbrokk (16). I litteraturen varierer anbefalingene om hvor lenge og hvor høy dose folsyre gravide som bruker lamotrigin bør ta (2,16,18). Siden folsyretilskudd under graviditet ikke er forbundet med uheldige effekter og kvinnen i dette tilfellet også bruker en høyere dose lamotrigin, kan det vurderes om hun bør ta høydose folsyretilskudd (4-5 mg/dag) under graviditeten, slik enkelte anbefaler (2,18).

    Referanser
    1. 1. Hendrick V. Bipolar disorder in women: Preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 24. mars 2015
    2. 2. Berle JØ, Solberg DK et al. Behandling av bipolare lidelser under svangerskap og etter fødsel. Tidsskr Nor Legefor 2011; 131:126-29.
    3. 3. UK teratology information service. Use of lamotrigine in pregnancy. www.uktis.org (Publisert: Desember 2014).
    4. 4. Schaefer C, Peters P et al., editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 267-8.
    5. 5. Schachter SC. Risks associated with epilepsy and pregnancy. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. februar 2015).
    6. 6. Epstein RA, Moore KM et al. Treatment of bipolar disorders during pregnancy: maternal and fetal safety and challenges. Drug Healthc Patient Saf 2014;7:7-29.
    7. 7. Bromley R, Weston J et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2014; doi:10.1002/14651858.CD010236.pub2
    8. 8. Cunnington MC1, Weil JG et al. Final results from 18 years of the International Lamotrigine Pregnancy Registry. Neurology 2011;76(21):1817-23.
    9. 9. Campbell E, Kennedy F et al. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(9):1029-34.
    10. 10. Vajda FJ, Graham J et al. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci 2012;19(1):57-9.
    11. 11. Vajda FJ, Graham JE et al. Is lamotrigine a significant human teratogen? Observations from the Australian Pregnancy Register. Seizure 2010;19(9):558-61.
    12. 12. Holmes LB, Baldwin EJ et al. Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology 2008;70(22):2152-8.
    13. 13. Cunnington M, Ferber S et al. Effect of dose on the frequency of major birth defects following fetal exposure to lamotrigine monotherapy in an international observational study. Epilepsia 2007;48(6):1207-10.
    14. 14. Morrow J1, Russell A et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77(2):193-8.
    15. 15. Tomson T, Battino D et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 2011;10(7):609-17.
    16. 16. GlaxoSmithKline. Bruk av Lamictal under graviditet. http://helsepersonell.gsk.no/produktoversikt/lamictal/lamictal-og-graviditet.html (Sist oppdatert: 2014).
    17. 17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 15. juli 2015).
    18. 18. Galbally M, Snellen M et al. Antipsychotic drugs in pregnancy: a review of their maternal and fetal effects. Ther Adv Drug Saf 2014;5(2):100-9.
    19. 19. RELIS database 2015; spm.nr. 3825, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)