Guanfacin
Guanfacin (Intuniv) har godkjent indikasjon som del av et omfattende behandlingsprogram til behandling av «attention deficit hyperactivity disorder»/hyperkinetisk forstyrrelse (ADHD) hos barn og ungdom 6-17 år hvor bruk av stimulantia ikke har vist seg egnet, ikke tolerert eller er ineffektive (1). Guanfacin har en rekke vanlige bivirkninger, og en del av disse er uttalt doseavhengige. Dette innebærer at en rask doseøkning kan utløse dem, og at de vil reduseres ved dosereduksjon eller seponering. Blant slike vanlige og doseavhengige bivirkninger er blant annet bradykardi, hypotensjon, og ortostatisk hypotensjon.

Hjerte-/karbivirkninger
Bivirkninger i hjerte-/karsystemet er ikke uventet med tanke på guanfacins virkningsmekanisme. Guanfacin stimulerer alfa 2a-adrenerge reseptorer og reduserer sympatiske nerveimpulser fra vasomotorsenteret til hjertet og blodkarene. Dette medfører en reduksjon i perifer vaskulær resistens og blodtrykk, og en reduksjon i hjertefrekvens. Guanfacin er et kjent antihypertensivum.

Dosetitrering
For alle pasienter er den anbefalte startdosen 1 mg guanfacin tatt oralt én gang om dagen. Dosen kan justeres i trinn på høyst 1 mg per uke. Anbefalt dosetitrering (for barn og ungdom) er angitt i den godkjente norske preparatomtalen (SPC), men i praksis angir disse tabellene bare en økning på 1 mg hver uke, med en maksimaldosering basert på alder (maksimaldose 4 mg inntil 12 år) og vekt (maksimaldose 7 mg ved vekt >58,5 kg) inntil anbefalt vedlikeholdsdose på 0,05-0,12 mg/kg/dag (1).

Det angis i SPC-teksten at dosen primært bør tilpasses pasientens respons og toleranse, og at det under dosetitreringen bør utføres ukentlig overvåking for tegn og symptomer på somnolens og sedasjon, hypotensjon og bradykardi (1). Hensikten med doseopptrappingen er å finne den laveste effektive dosen av guanfacin som samtidig gir  minimale bivirkninger. Målet er verken å nå maksimaldosen i seg selv eller å nå denne raskest mulig. Opptrappingen bør alltid gjøres etter individuell klinisk vurdering av respons og tolerabilitet, og en langsommere opptrapping enn ukentlig doseøkning vil for enkelte kunne være fordelaktig.

Nedtrapping
Ved manglende effekt eller bivirkninger anbefales gradvis nedtrapping med overvåking av blodtrykk og puls hos alle pasienter. Reduksjon i dose bør generelt være høyst 1 mg hver 3–7. dag. Dette gjelder også ved seponering (1).

Klonidin
Klonidin (Catapresan) er i likhet med guanfacin at antihypertensivum som stimulerer alfa 2a-adrenerge reseptorer. Klonidin er imidlertid i Norge kun godkjent som migreneprofylaktikum og til behandling av menopausale hetetokter hvor østrogener er kontraindisert. Det er i tillegg anført i norsk SPC at sikkerhet og effekt av klonidin hos barn og ungdom ikke har blitt fastslått, og at klonidin derfor ikke er anbefalt til pasienter under 18 år. Videre er det anført at klonidins effekt er undersøkt i noen få studier hos pediatriske pasienter med ADHD, Tourettes syndrom og stamming, men at det ikke er vist effekt av klonidin ved disse tilstandene (2).

Klonidin depottabletter (Kapvay) ble godkjent til behandling av ADHD i USA i 2010, og har der godkjent indikasjon for behandling av ADHD både som monoterapi og som tillegg ved sentralstimulerende behandling. Kapvay er også formulert som depottablett, og har anbefalt dosering to ganger daglig (3). Ved godkjenningen i USA forelå det kun to små placebo-kontrollerte studier over åtte uker med totalt 256 pasienter, og ingen studier av kombinasjonsbehandling med sentralstimulerende legemidler (3, 4).

Kombinasjoner
En senere studie med 198 pasienter fant at tillegg av klonidin depottablett til sentralstimulerende behandling tilsynelatende ga noe reduserte ADHD-symptomer etter fem uker hos pasienter med partiell respons på sentralstimulerende legemidler (4). Det er også gjort kortvarige og mindre studier hvor guanfacin er gitt i kombinasjon med sentralstimulerende legemidler. Konklusjonene varierer, der noen mener å ha sett en tilleggseffekt (5), mens andre ikke fant forskjell mellom behandling med metylfenidat alene og kombinasjonsbehandling med guanfacin (6). Kombinasjon av guanfacin og sentralstimulerende midler må foreløpig betraktes som eksperimentell behandling.

Kombinasjon av guanfacin og klonidin er ikke studert. Det kan derfor ikke anbefales, verken å kombinere depottabletter med guanfacin og klonidin, eller å benytte ikke-depotformulert klonidin til forsiktigere opp- eller nedtrapping av dosen ved ADHD. Det er heller ikke studert hvordan pasienter som har utilfredsstillende effekt eller intolerable bivirkninger av guanfacin vil respondere på klonidin. Basert på at legemidlenes virkningsmekanisme er den samme er det sannsynlig at både effekt- og bivirkningsprofil vil være like (1, 3).

Ikke-godkjente indikasjoner
Leger har på eget ansvar anledning til å forskrive medikamenter på andre indikasjoner enn det produsenten har fått godkjent. Dette er blant annet beskrevet av Raknes i Tidsskrift for den norske legeforening. Dersom en lege velger å forskrive et legemiddel utenfor godkjenning innebærer det et betydelig ansvar, spesielt med tanke på pasientens sikkerhet. Hva som til enhver tid er akseptert i det aktuelle fagmiljøet vil ofte være bestemmende for hva som anses som forsvarlig (7). For legemidler uten markedsføringstillatelse i Norge må det søkes om spesielt godkjenningsfritak til Statens legemiddelverk i henhold til gjeldende regelverk (8).

Deling av depottabletter
Det foreligger lister med knuse-/deleinformasjon for legemidler i både Norge, Sverige og Danmark. Disse listene er faglig vurdert, men oppdateres kun sporadisk. Verken guanfacin eller klonidin depottabletter er tatt med på noen av disse listene. Det betyr at det verken er spesifikt angitt at de kan, eller ikke kan, deles eller knuses. Listene angir likevel at som hovedregel skal alle tabletter og kapsler svelges hele, og at depot- og enterotabletter ikke skal knuses, da dette vil kunne gi for rask og kraftig effekt (høy serumkonsentrasjon) og kortere virketid enn intendert fordi depoteffekten vil ødelegges (9-11). Intuniv er guanfacin formulert som depottabletter. Det er også spesifikt angitt i SPC at Intuniv ikke må knuses, tygges eller deles før det svelges, fordi dette øker guanfacinfrisettingens hastighet (1). I den amerikanske SPCen for klonidin depottabletter er det spesifikt angitt at tablettene må svelges hele og ikke skal knuses, kuttes eller tygges (3). Knusing/deling av depottabletter vil også kunne medføre at effekten avtar raskere, slik at dosering én gang i døgnet ikke vil være tilstrekkelig.

OPPSUMMERING
Bradykardi, hypotensjon, og ortostatisk hypotensjon er vanlige og forventede bivirkninger av guanfacin, både ved oppstart og ved doseopptrapping. Dosetitrering og eventuell nedtrapping/seponering med guanfacin depottabletter bør foregå med løpende klinisk vurdering av respons og tolerabilitet. Det bør gjøres en opptrapping til laveste effektive dose etter individuell vurdering. En langsommere opptrapping enn ukentlig doseøkning kan for enkelte være fordelaktig. Guanfacin (og klonidin) depottabletter skal ikke knuses eller deles da dette vil kunne medføre økt risiko for blodtrykksfall på grunn av raskere frisetting av virkestoffet. I tillegg vil effekten også kunne avta raskere, slik at dosering én gang i døgnet ikke vil være tilstrekkelig.