Metabolsk syndrom er en sammenfatning av tilstander som inkluderer abdominal fedme, insulinresistens, dyslipidemi og hypertensjon. Pasienter med metabolsk syndrom har økt risiko for tidlig hjerte- og karsykdom, diabetes type 2 og død. Alvorlig psykisk lidelse, usunn livsstil og bruk av antipsykotika øker risikoen for metabolsk syndrom (1). Mekanismen bak årsaken til metabolske bivirkninger ved bruk av antipsykotika er ikke fullstendig klarlagt, men det foreligger evidens for både økt appetitt og endringer i biokjemisk metabolsk kontroll ved bruk av disse legemidlene (2, 3).

Både første- og andregenerasjons antipsykotika er assosiert med metabolske bivirkninger. Bruk av klozapin og olanzapin gir betydelig høyere risiko for metabolske effekter enn andre antipsykotika, mens aripiprazol, lurasidon, pimavanserin og ziprasidon er assosiert med lavest risiko blant andregenerasjons antipsykotika. Blant førstegenerasjons antipsykotika synes klorpromazin å ha størst risiko for metabolske bivirkninger, mens flufenazin, haloperidol og primozid synes å ha lavest risiko. På grunn av den potensielle risikoen metabolske bivirkninger gir, foreligger det anbefalinger om rutinemessig kort- og langtidsovervåking av vekt, midjeomkrets, blodtrykk, fastende glukose og lipidprofil hos pasienter som behandles med antipsykotika (2, 3).

En mulig måte å håndtere metabolske bivirkninger på er å bytte antipsykotika til et med mindre metabolsk effekt (4, 5). Et annet alternativ er å redusere dosen, selv om dokumentasjonen for en doseavhengig sammenheng med vektøkning for de fleste antipsykotika er begrenset (5).  

Det er også diskutert om metformin har en plass i håndteringen av metabolske bivirkninger av antipsykotika (4, 5). Flere kilder angir at tillegg av metformin er blant de best dokumenterte tiltakene for å motvirke metabolske bivirkninger av antipsykotika, og at effekten er best ved tidlig oppstart. Mekanismen bak metformins gunstige effekt hos disse pasientene er trolig sammensatt og ikke fullt ut avklart, men redusert appetitt er mest sannsynlig involvert (6).

Food and Drug Administration (FDA) har nylig godkjent legemiddelkombinasjonen olanzapin+samidorfan i USA (7). Legemidlet er foreløpig ikke godkjent i Norge. UpToDate oppgir at denne kombinasjonen kan brukes hos pasienter som har god klinisk effekt av olanzapin, men samtidig opplever vektøkning (5). Samidorfan (3-karboksamido-4-hydroksynaltrekson) er en relativt nyutviklet opioidantagonist som er strukturelt relatert til naltrekson. Samidorfan har fem ganger høyere affinitet til my-reseptoren sammenlignet med naltrekson og høyere biotilgjengelighet når den administreres oralt. På grunn av dette hevdes samidorfan å være en mer effektiv my-reseptorantagonist enn naltrekson (8).

Ved bruk av legemiddelkombinasjonen olanzapin+samidorfan, er det sett at samidorfan kan redusere olanzapinindusert vektøkning. Det bør bemerkes at nåværende dokumentasjonsgrunnlag for samidorfan er begrenset til vektreduksjon hos personer som starter opp behandling med olanzapin, i motsetning til å gi vekttap hos personer som allerede har gått opp i vekt på olanzapin (5).

I en fireukers placebo-kontrollert studie som inkluderte voksne med schizofreni var gjennomsnittlige endringer i vekt og andel pasienter med >7% vektøkning større hos pasienter som ble behandlet med olanzapin+samidorfan og olanzapin, enn placebogruppen. Gjennomsnittlig vektøkning var 3 kg hos pasienter som fikk olanzapin+samidorfan, 2,4 kg hos pasienter som fikk behandling med olanzapin og 0,2 kg hos pasienter som ble behandlet med placebo. Andelen pasienter med >7% vektøkning var 26% hos pasienter som fikk olanzapin+samidorfan, 20% hos pasienter som ble behandlet med olanzapin og 5% hos pasienter som fikk placebo (9).

I en randomisert studie som inkluderte 561 pasienter med schizofreni ble behandling med olanzapin+samidorfan sammenlignet med olanzapin alene i 24 uker. Ved slutten av studien var den gjennomsnittlige økningen i kroppsvekt lavere i olanzapin+samidorfan-gruppen (+3,2 kg) sammenlignet med olanzapin-gruppen (+5,1 kg). I tillegg hadde forsøkspersoner i olanzapin+samidorfan-gruppen mindre økning i midjeomkrets. Tillegg av samidorfan var ikke assosiert med forbedringer i metabolske endepunkter som kolesterol, triglyserider, glukose, HbA1C eller insulinnivå. Behandling med kombinasjonen olanzapin+samidorfan resulterte i lignende forbedringer i symptomer på schizofreni sammenlignet med olanzapin-gruppen (10).

Bivirkninger ble rapportert hos henholdsvis 74% og 82% i olanzapin+samidorfan- og olanzapingruppen. De vanligst rapporterte bivirkningene (>10%) i de to gruppene var vektøkning (henholdsvis 24,8% og 36,2%), søvnighet (21,2% og 18,1%), munntørrhet (12,8% og 8,0%) og økt appetitt (10,9% og 12,3%). De fleste bivirkningene var milde til moderate i alvorlighetsgrad. I gruppen hvor det ble gitt olanzapin+samidorfan avbrøt 12% av pasientene behandlingen på grunn av bivirkninger, sammenlignet med 9,8% i olanzapingruppen. Generelt var frafallet i studien stor og omtrent 40% av studiedeltakerne avbrøt studien for tidlig. Stort frafall kan ha påvirket studieresultatene (10).

Det ble ikke rapportert om dødsfall i studien, og alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 3,6% og 2,5% av pasientene i henholdsvis olanzapin+samidorfan- og olanzapingruppen. Det var ingen klinisk betydningsfulle endringer eller forskjeller observert i vitale tegn, EKG-resultater, bevegelsesforstyrrelser eller Columbia-Suicide Severity Rating Scale scores for de to behandlingsgruppene. Den generelle sikkerhetsprofilen til olanzapin+samidorfan i studien var i samsvar med olanzapin, bortsett fra færre bivirkninger i form av vektøkning for kombinasjonsbehandlingen (10).

KONKLUSJON

Dokumentasjonsgrunnlaget for samidorfan i kombinasjon med olanzapin er begrenset. Den reduserte vektoppgangen ved bruk av olanzapin+samidorfan synes å være lav sammenlignet behandling med olanzapin alene. Tillegg av samidorfan til olanzapin var ikke assosiert med forbedringer i metabolske endepunkter som kolesterol, triglyserider, glukose, HbA1C eller insulinnivå.  Det er sett større forekomst av bivirkninger og seponering av olanzapin+samidorfan på grunn av bivirkninger sammenlignet med bruk av olanzapin alene. Vi vurderer at nytten av tillegg av samidorfan til olanzapinbehandling synes å være lav.