Kodein metaboliseres til tre forskjellige nedbrytningsprodukter, kodeinglukuronoid (ca. 80%), norkodein (ca. 10%) og morfin (ca. 10%). De to førstnevnte metabolittene er inaktive. Metaboliseringen til morfin derimot er viktig for at man i det hele tatt skal få noen smertestillende effekt av kodein, siden kodeinets egen analgetiske effekt er svært lav (1). Kodein metaboliseres til morfin i leveren av enzymet cytokrom P-450 2D6 (CYP2D6). Ca. 7% i befolkningen har en genetisk defekt som medfører at dette enzymet er inaktivt. Dette betyr omtrent hver 15. pasient som tar for eksempel Paralgin forte eller Pinex Forte vil kunne oppleve å ikke få noen analgetisk effekt utover det som paracetamol alene gir. På den annen side har minst 1–2 prosent i befolkningen ekstra kopier av det genet som koder for CYP2D6. Disse personene får en svært rask omdanning fra kodein til morfin, noe som gir økt risiko for bivirkninger som for eksempel magesmerter, sedasjon og eufori (2). Begge de nevnte genetiske variantene kan nå undersøkes ved såkalt genotyping. Slike undersøkelser utføres rutinemessig ved Haukeland sykehus og ved Regionsykehuset i Trondheim og krever kun en blodprøve med EDTA-blod.

Pasienter som i utgangspunktet bryter ned kodein med normal hastighet via enzymet CYP2D6 kan få nedsatt metabolisering hvis de samtidig tar et annet legemiddel som hemmer dette enzymet. Den kraftigste kjente hemmeren av CYP2D6 er kinidin. I studier der kodein har blitt kombinert med kinidin og placebo har man sett at den smertestillende effekten av kodein er klart lavere sammen med kinidin enn sammen med placebo (1).

En rekke antidepressive legemidler brytes ned av CYP2D6. Flere av disse er dessuten hemmere av dette enzymet. Den kraftigste CYP2D6-hemmeren blant antidepressive legemidler er paroxetin, fulgt av fluoxetin (3). Ved behandling med paroxetin vil faktisk en del av de som i utgangspunktet har normal enzymaktivtet få like lav aktivitet som de som genetisk sett mangler aktivt enzym (4). Selv om det foreløpig ikke finnes kliniske studer som viser at situasjonen for paroxetin og fluoxetin er den samme som for kinidin, er det grunn til å være oppmerksom på at kombinasjonen med kodein kan gi nedsatt analgetisk effekt. Problemet kan eventuelt være mindre hos pasienter med innslag av neurogene eller idiopatiske smerter, siden antidepressiva som sådan kan ha en viss analgetisk effekt ved disse smertetypene. For andre antidepressiva enn paroxetin og fluoxetin er risikoen for interaksjoner med kodein sannsynligvis langt mindre.