Spørsmål
Et apotek har bestilt midazolammikstur 2 mg/ml fra to ulike produksjonsapotek. Det ene apoteket satte holdbarheten til to måneder, det andre til seks. En utredning fra RELIS nevner en holdbarhet på 56 dager. Farmasøyten lurer på om det har kommet nye studier som dokumenterer lenger holdbarhet enn 56 dager, og hvorfor produksjonsapotekene opererer med ulik holdbarhet på dette produktet.

Svar
Resepturproduksjon er tilvirkning av legemiddel til den enkelte person, dyr/dyrebesetning eller institusjon. Holdbarhetstid fastsettes på grunnlag av produktets kjemiske, fysiske og mikrobiologiske egenskaper. Legemidler skal tilfredsstille farmakopékrav og eventuelle produktspesifikasjoner innenfor den fastsatte holdbarhetstiden. Ved resepturproduksjon kan holdbarheten maksimalt settes til seks måneder (1).

Preparatet skal inneholde 95-105 % av deklarert mengde virkestoff. Dersom det er kjent at virkestoffet er ustabilt, kan man akseptere ned mot 90 % av deklarert mengde dersom man har kontroll med nedbrytingsproduktene (Statens legemiddelverk, personlig meddelelse).

Stabiliteten av midazolam i orale preparater er undersøkt i flere studier hvor det er brukt ulike formuleringer og lagringsbetingelser (2-6). Alle har brukt en parenteral formulering av midazolamhydroklorid som utgangspunkt, men resultatene har vært motstridende. En studie fant mer enn 90 % gjenværende virkestoff i det orale preparatet etter lagring i 56 dager ved 40 °C (2), mens en annen fant 25 % reduksjon i konsentrasjonen av virkestoff etter lagring i 38 dager (4).

Walker et al brukte Versed® 5 mg/ml som utgangspunkt, og fortynnet denne til midazolamkonsentrasjoner på henholdsvis 0,35 mg/ml, 0,64 mg/ml og 1,03 mg/ml i en oppløsning basert på Simple syrup USP (tilsvarer syrupus sacchari), appelsinekstrakt, farge og vann. Preparatet ble lagret i polyetylenflasker ved romtemperatur, og forfatterne fant at mindre enn 7 % av virkestoffet var degradert etter 102 dager (6).

Konklusjon
Vi fant en studie der mindre enn 7 % av virkestoffet var degradert etter lagring i 102 dager i romtemperatur. Det er holdepunkter for at den kjemiske stabiliteten av midazolamhydroklorid i mikstur er avhengig av, formulering, type emballasje og lagringsbetingelser. Holdbarheten kan maksimalt settes til seks måneder.

RELIS kjenner ikke årsaken til at ulike produksjonsapotek opererer med forskjellig holdbarhet på midazolammikstur 2 mg/ml.