Kan man lage systematiserte oversikter over hyppigheten av bivirkninger på legemiddelgrupper?

Legemiddelgruppe må her forstås som en gruppe legemidler med samme virkningsmekanisme. Altså vil ikke antidepressiva eller blodtrykkssenkende legemidler være en legemiddelgruppe, mens selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), ACE-hemmere, og angiotensinresptorantagonister er legemiddelgrupper.

Gode oversikter over bivirkninger mellom ulike preparater i en legemiddelgruppe finnes i regelen ikke, og det er flere grunner til dette. For det første vil en slik tabell måtte konstrueres fra svært ulike studier, og dermed ville man få store problemer med å harmonisere dataene ut fra studienes design, fremfor alt i forhold til ulike inklusjons- og eksklusjonskriterier, behandlingstider og metoder for oppfølging. Bivirkningsfrekvensen avhenger av for eksempel hvilken metode man bruker for å registrere bivirkningene (åpne spørsmål, spørsmål om spesifikke bivirkninger, kun spontanrapportering fra pasienten og så videre). Man bør også ha (og måtte ta hensyn til) en godt dokumentert oversikt over ekvipotente doser for å lage en slik sammenligning.

Et tredje problem er at tiden et legemiddel har vært markedsført vil gi store utslag. Bivirkningsprofilen til legemidler er på langt nær klarlagt ved lanseringstidspunktet, og man ser at både antall og typer bivirkninger assosiert med bruk av et legemiddel øker for legemidler i de første måneder og år etter lansering (1). Oppdateringsfrekvensen av legemidlenes godkjente preparatomtale (SPC) (2) og produsentenes innsending av Periodic Safety Update Report (PSUR) er også hyppigere den første tiden av denne grunn. Dette er beskrevet i retningslinjer og lovverk (3-5). At nye og svært alvorlige bivirkninger blir dokumentert etter at et legemiddel er markedsført så vi senest for rofekoksib, noe som også har ført til mistanke om at også andre legemidler kan være assosiert med samme uønskede hendelser (6).

Oversikter over bivirkninger
I praksis eksisterer det ikke presise oversikter over bivirkningsfrekvenser, men omtrentlige frekvenser oppgis i SPC (2) og Felleskatalog med bakgrunn i de studier som er gjort på de enkelte legemidlene forut for og under markedsføringstillatelsen. Frekvensene kategoriseres på følgende måte:
Svært sjeldne (<1/10000)
Sjeldne (>1/10000, <1/1000)
Mindre vanlige (>1/1000, <1/100)
Vanlige (>1/100, <1/10)
Svært vanlige (>1/10)

Det at kategoriene favner så vidt tilsier også at disse ikke er absolutte eller svært presise. I tillegg er ikke alle disse kategoriene inkludert i alle preparatomtaler, spesielt for eldre legemidler. Kategoriene dekker videre en tierpotens i frekvens, slik at for eksempel en bivirkningsfrekvens ‘en av ti’ vil havne i samme kategori som hvis alle får bivirkninger av legemiddelet.

Individuelle pasientforskjeller vil også bidra til å gjøre en slik fremstilling unøyaktig. Når det gjelder dosering og genetisk forskjell i metabolismehastighet vil man måtte justere dose/bivirkningsforholdet ut fra forekomst av genotype i befolkningen som er undersøkt i de aktuelle studiene man skulle legge til grunn. Det finnes også forskjeller i genotype på reseptornivå som har betydning for bivirkningsfrekvensen, og også dette kan variere mellom befolkningsgrupper.

For å oppdage nye og sjeldne bivirkninger har vi spontanrapporteringssystemet for bivirkninger (7). Data herfra samles i en nasjonal bivirkningsdatabase og sendes til Verdens helseorganisasjons (WHOs) internasjonale bivirkningsdatabase. Spontanrapporteringssystemet er ikke laget for å måle bivirkningsfrekvens, men for å oppdage nye og sjeldne bivirkninger. Søk i disse databasene kan derfor ikke benyttes til å lage sammenlignende oversikter. Man har i dette systemet også bivirkningsrapporter hvor årsakssammenhengen ikke er klarlagt, eller hvor mulige legemiddelinteraksjoner har spilt en rolle for bivirkningen.

Disse kompliserende faktorene til tross er spontanrapporteringssystemet et viktig instrument i bivirkningsovervåkningen. Etter at et legemiddel har fått markedsføringstillatelse er bivirkningsrapportene sammen med produsentenes PSUR de viktigste verktøyene til å oppdage nye, og ikke minst sjeldne bivirkninger. I Norge er det i dag i gang et prosjekt der farmasøyter i enkelte apotek melder bivirkninger i helseregionene Sør og Midt-Norge (8). Fokus i dette prosjektet er på bivirkninger av legemidler som selges uten resept, ved generisk bytte og av natur(lege)midler. Alle bivirkninger skal meldes på eget skjema som finnes på Internett (9). Å melde bivirkninger av legemidler er foreløpig en rett (men ikke plikt) for farmasøytene. Leger og tannleger har meldeplikt (3) ved mistanke om at ett eller flere legemidler har ført til:

a) Dødelige eller livstruende bivirkninger.
b) Bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger.
c) Uventede eller nye bivirkninger.

Oppsummert vil altså et legemiddels bivirkningsprofil aldri bli komplett dokumentert. En sammenstilling over bivirkningsfrekvenser for ulike legemidler vil nødvendigvis bli unøyaktig, og er ikke noe som kan benyttes som verken argumentasjons- eller forskrivningsverktøy. Den enkelte pasients diagnose, andre medisiner og genetisk eller eventuell annen disponering for bivirkninger vil måtte tas hensyn til i hvert enkelt tilfelle. Hvor lenge et legemiddel har vært i bruk vil også påvirke en slik sammenstilling, selv om preparatene tilhører samme legemiddelgruppe. Spontanrapporteringssystemet for bivirkninger av legemidler og produsentenes PSUR er to av de verktøyene vi må benytte og støtte oss på i arbeidet med å få en best mulig bivirkningsoversikt for det enkelte legemiddel.