MSD har besluttet å trekke Vioxx® (rofecoksib) fra hele verdensmarkedet (1). Grunnen er at man i en langtidsstudie, APPROVe, observerte en nær dobling av incidensen av hjerneslag og infarkt hos pasienter som fikk rofecoksib 50 mg i forhold til placebo. Foreløpig er det kun rofecoksib av COX-2-hemmerne som forsvinner fra markedet. Det diskuteres imidlertid om disse effektene gjelder for alle coksibene, dette drøftes nå på europeisk og internasjonalt nivå (2,3).

VIGOR-studien var den første studien som viste at COX-2-hemmeren rofecoksib var forbundet med økt risiko (0,4%) for kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt), da sammenlignet med naproksen (0,1%) (4). En måned før Vioxx® ble trukket ble resultatene fra en farmakoepidemiologisk observasjonsstudie finansiert av myndighetene i USA (FDA) presentert på en internasjonal kongress (5). Studien omfattet data fra det amerikanske forsikringsselskapet Kaiser Permanente på alle pasienter mellom 18 og 84 år som hadde fått en resept på et tradisjonelt NSAID eller en COX-2-hemmer i perioden 1999-2001. De fant at rofecoksib i doser lik eller over 25 mg/dag tredoblet risiko for hjerteinfarkt og plutselig død. I lavere doser var risiko lavere, slik den også ble funnet å være for tradisjonelle NSAIDs og celecoksib. Forskerne fant i tillegg at selv om rofecoksib i dose 50 mg bare er godkjent for akutt smerte og med behandlingslengde maks 5 dager, ble behandling ofte fortsatt utover det.

En studie på parecoksib (parenteral prodrug til valdecoksib)/valdecoksib (Bextra®) brukt postoperativt for akutt smerte hos pasienter som hadde gjennomgått koronarkirurgi fant en overhyppighet av alvorlige bivirkninger (hjerteinfarkt, cerebrovaskulære hendelser) og død for parecoksib/valdecoksib sammenlignet med kontrollgruppen som fikk annen smertestillende behandling (6). FDA sier i en kommentar til studien at overhyppigheten av alvorlige kardiovaskulære hendelser (tromber) i parecoksib/valdecoksib-armen er spesielt alarmerende siden alle også fikk acetylsalisylsyre profylaktisk nettopp for å redusere risiko (7). I en pressemelding 15. oktober har produsenten, Pfizer, informert om at en annen studie bekrefter assosiasjon mellom Bextra® og kardiovaskulære hendelser (8).

Farmakologiske betraktninger kan forklare hvorfor de mer selektive COX-2-hemmerne gir økt risiko for kardiovaskulære hendelser sammenlignet med tradisjonelle NSAIDs. Tromboxan A2 (TXA2) i blodplatene syntetiseres via COX-1 og tromboxansyntetase og medierer plateadhesjon og aggregering. Dette motvirkes når COX-1 hemmes av f.eks. acetylsalisylsyre. Prostacyklin (PGI2) dannes i endotel via en prosess som involverer bl.a. COX-2. PGI2 har antiaggregerende og vasodilatatoriske egenskaper og således gunstige kardiovaskulære effekter. Ved en mer selektiv COX-2 hemming vil man ikke få den gunstige reduksjonen av TXA2 i platene, men en mer protrombotisk effekt på grunn av nedsatt dannelse av PGI2 i endotelet (9).

Svenske legemiddelmyndigheter anbefaler inntil videre tilbakeholdenhet med langtidsbruk av alle COX-2 hemmere (10). Statens legemiddelverk har ikke ennå kommet med noen anbefaling, men oppfordrer til at alle kardiovaskulære hendelser meldes (2).

Konklusjon

Rofecoksib er trukket fra markedet pga. økt risiko for kardiovaskulære komplikasjoner. Det er mulig at dette er en klasseeffekt for alle COX-2-hemmere, men dette er ennå ikke avklart. RELIS Øst vil på bakgrunn av det man i dag vet om COX-2-hemmere og kardiovaskulær risiko gi følgende anbefaling for behandling over tid:
– Velg tradisjonelle NSAIDs til pasienter uten kjent risiko for dyspepsi og pasienter med kjent kardiovaskulær risiko.
– For pasienter med kjent ulcusrisiko, er det dokumentert at COX-2-hemmere reduserer risiko for sår sammenlignet med tradisjonelle NSAIDs. Denne forskjellen forsvinner imidlertid dersom pasienten tar acetylsalisylsyre. Det er viktig spesielt å være forsiktig med bruk av tradisjonelle NSAIDs og COX-2-hemmere til eldre pasienter, bruke lavest mulige dose og bruke paracetamol hvis mulig.
– Velges en COX-2-hemmer, er det celecoksib som har den mest omfattende sikkerhetsdokumentasjon.
– Meld alle mistenkte bivirkninger av COX-2-hemmere til RELIS i din region.