Spørsmål

En apotekfarmasøyt ønsker en nærmere utredning av mulige interaksjoner mellom metotreksat og reseptfrie analgetika. Bakgrunnen for spørsmålet er henvendelse fra en reumapasient som står på lavdose metotreksat (7,5 mg/uke), og som ønsker veiledning i forhold til bruk av slike medikamenter. Vedkommende har fått beskjed fra sykehuset om at hun skal unngå paracetamol så lenge hun står på metotreksat. Hva bør være førstevalg ved behov for analgetika hos denne type pasienter?

Svar

Innledning

Metotreksat er en folsyreantagonist med cytostatisk effekt. Metotreksat blokkerer enzymet dihydrofolatreduktase, som omdanner dihydrofolat til tetrahydrofolat i cellene. Tetrahydrofolat er den aktive folatformen i cellene og virker som kofaktor ved DNA-syntese. Metotreksat har betydelig antiinflammatorisk og immunsuppressiv effekt. Den antiinflammatoriske effekten utøves trolig ved økt dannelse av adenosin, som hemmer visse betennelsesprosesser (1).

De farmakologiske egenskapene gjør metotreksat egnet til behandling av flere sykdommer. Indikasjoner i Norge er ulike kreftformer, aktiv reumatoid artritt og utbredt kronisk psoriasis (2). I antiinflammatorisk/immunosuppressiv behandling (reumatoid artritt og psoriasis) er vanlig dose 7,5-15 mg per uke, gitt peroralt eller som intramuskulær injeksjon. Doseintervallet 7,5-15 mg omtales videre som lavdose metotreksat.

Metotreksat har et toksisk potensiale, og pasienter som starter med metotreksatbehandling skal følges opp nøye med blodprøvekontroller for sjekk av ulike blodparametre (bl.a granulocytter og trombocytter) og lever-/nyrefunksjon. Prøvene skal tas hver eller hver annen uke de første 3 månedene av behandlingen og deretter ca. hver måned hvis doser og prøver er stabile.

I det følgende omtales metotreksats bivirkningsproblematikk og kinetikk, og interaksjonspotensialet mellom metotreksat og analgetika som selges reseptfritt i Norge. Det blir tatt utgangspunkt i en pasient som står på lavdose metotreksat (antiinflammatorisk/immunosuppressiv behandling).

Aktuelle bivirkninger ved bruk av metotreksat
I kraft av sine cytotoksiske egenskaper, vil metotreksat kunne forårsake tildels alvorlige bivirkninger. Disse består i beinmargsdepresjon med leukopeni og evt. trombocytopeni, (akutt) pneumonitt med lungefibrose, og levercirrhose. Leveraffeksjon, med forbigående forhøyede transaminaser, er en vanlig bivirkning som ikke nødvendigvis innebærer senere utvikling av levercirrhose. Andre, mindre alvorlige, men vanlige bivirkninger, er gastrointestinale effekter som magesmerter, diaré, stomatitt og faryngitt. Alopeci er også en kjent bivirkning, som for andre cytostatika. Alvorlige bivirkninger av metotreksat skyldes ofte en annen sykdom eller samtidig administrering av andre legemidler som påvirker en pasients nyrefunksjon.

Farmakokinetikk

I lave doser absorberes metotreksat raskt fra tarmen, mens høye doser absorberes ufullstendig (1, 3, 4). Intramuskulær injeksjon gir også rask og fullstendig absorpsjon. 35-50% av absorbert metotreksat bindes til albumin.

Metotreksats hovedmetabolitt, 7-OH-metotreksat, dannes ved hydroksylering i leveren. Mindre enn 10% av administrert dose omdannes til denne metabolitten, og den har 1-10% av metotreksats farmakologiske aktivitet (5, 6). Intracellulært danner både metotreksat og 7-OH-metotreksat såkalte polyglutamater. Metotreksat-polyglutamater er også aktive dihydrofolatreduktasehemmere og utøver farmakologiske effekter. Polyglutamatene akkumulerer i vevene, hvilket kan være én årsak til metotreksats toksisitetspotensiale. Det er dokumentert at metotreksat-polyglutamatene særlig akkumulerer i leverceller hos pasienter som står på langvarig metotreksatbehandling (bl.a reumapasienter) (4, 5).

Metotreksat elimineres fra kroppen hovedsaklig via nyrene, men noe skilles ut via gallen. Eliminasjons-t1/2 varierer oftest mellom 5 og 8 timer, men kan være svært forlenget hos noen pasienter (5, 6). Utskillelsen i nyrene skjer ved kombinasjon av glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Svekket nyrefunksjon innebærer dermed en forlenget eliminasjonstid og risiko for toksiske effekter særlig på beinmarg og i gastrointestinalsystemet. Det er vist at lavdose metotreksat over tid kan påvirke nyrefunksjonen slik at den svekkes (6). Det er derfor ytterst viktig å monitorere nyrefunksjonen hos aktuelle pasienter.

Aktuelle interaksjoner
De reseptfrie analgetika i Norge omfatter per idag følgende virkestoffer: Acetylsalisylsyre, diklofenak, fenazon i kombinasjon med koffein, ibuprofen, naproksen og paracetamol. Med unntak av fenazon og paracetamol klassifiseres alle disse midlene som tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID).

NSAID hemmer prostaglandinsyntesen, som er essensiell for å opprettholde tilfredsstillende glomerulær blodstrøm i nyrene. Prostaglandinene virker vasodilaterende på den afferente arteriole, og i normalsituasjon vil blodet strømme lett inn i glomerulærnøstene. Hvis prostaglandinnivået minker, vil motstanden i afferent arteriole øke og glomerulær blodstrøm reduseres. Resultatet blir nedsatt glomerulær filtrasjonshastighet, og redusert utskillelse av f.eks. metotreksat. Plasmakonsentrasjonen av metotreksat vil da øke.

NSAID, spesielt acetylsalisylsyre, vil konkurrere med metotreksat om bindingsseter på albumin. Siden bindingsgraden til metotreksat er relativt lav, vil dette ikke ha særlig stor klinisk betydning (5). Naproksen og acetylsalisylsyre konkurrerer også med bundet 7-OH-metotreksat, som har en mye høyere bindingsgrad. In vitro er det vist betydelig økning av ubundet 7-OH-metotreksat i kombinasjon med nevnte NSAID (6). Det er usikkert om dette vil kunne øke metotreksats toksisitet i særlig grad in vivo, spesielt med tanke på at 7-OH-metotreksat er en lite aktiv metabolitt.

Både NSAID og metotreksat er organiske syrer og er konkurrerende substrater ved aktiv tubulær sekresjon. Dette har vist seg spesielt for acetylalisylsyre (6). Først og fremst er det acetylsalisylsyre av NSAID som påvirker metotreksats kinetikk og gir økt plasmakonsentrasjon av metotreksat, men studier har vist at den klinske effekten er minimal ved lavdose metotreksat terapi (5, 6).

Studier og empiri tilsier at disse farmakokinetiske interaksjonene mellom NSAID og metotreksat er av liten klinisk betydning for revmatikere som står på lavdose metotreksat over tid (4-7). I kreftterapi, hvor metotreksat administreres i svært høye doser, vil det være høy risiko for alvorlige interaksjonseffekter ved kombinasjon med NSAID. Det er imidlertid grunn til å understreke at også pasienter som står på lavdose metotreksat må være observante dersom de bruker NSAID. Spesielt vil pasienter med nedsatt nyrefunksjon være utsatt for kliniske effekter av slike interaksjoner.

Ved langvarig metotreksat-administrasjon er det sett utvikling av leversykdom (hepatisk fibrose og cirrhose) (1, 3, 8). Alkohol og legemidler med potensiell levertoksisk effekt anbefales derfor brukt med forsiktighet (1). Paracetamol er et legemiddel med potensiell levertoksisk effekt, men det foreligger ikke studier som dokumenterer spesielt økt fare for leversykdom ved kombinasjonen paracetamol – metotreksat.

Fenazon er et legemiddel som har liten terapeutisk anvendelse, og det foreligger færre studier på kinetikk og interaksjoner med fenazon generelt enn med andre NSAID. Fenazon metaboliseres i lever, men har ikke leverskade som kjent bivirkning. Nyretoksiske effekter er imidlertid rapportert etter kronisk bruk av store doser (9, 10). Dokumenterte (direkte) interaksjoner med metotreksat foreligger ikke.

Konklusjon

NSAID, herunder acetylsalisylsyre spesielt, vil kunne påvirke metotreksats farmakokinetikk. Erfaringsmessig er imidlertid de kliniske effektene av dette i de fleste tilfeller ubetydelig når metotreksat administreres i lave doser. Det frarådes allikevel å selge reseptfrie NSAID til pasienter som står på metotreksat. Slik kombinasjonsbruk skal alltid diskuteres med behandlende lege. Legen kan følge opp pasienten med jevnlige blodprøver, slik at alvorlige bivirkninger (spesielt beinmargsdepresjon) kan avdekkes på et tidlig tidspunkt.

Mange reumapasienter får også forskrevet ett eller flere NSAID av lege, og er kanskje ikke klar over at slike preparater har mange av de samme effektene som reseptfrie analgetika. Som apotekfarmasøyt bør man forsøke å komme i dialog med pasienten for å kartlegge hvilke legemidler denne bruker i tillegg til metotreksat, hvis han/hun spør om råd rundt reseptfrie analgetika.

Paracetamol i anbefalte doser må anses som førstevalg blant de reseptfrie preparatene ved forbigående behov for analgetika. Man kan evt. gjøre pasienter som står på metotreksat oppmerksomme på at de har en mulig økt risiko for leverskader av paracetamol. De bør derfor bare bør bruke paracetamol forbigående, og eventuelt diskutere med lege hvis de har behov for paracetamol over tid.