Progesteron og leverpåvirkning under svangerskap
Preparatomtalen til Utrogestan angir at bruk av mikronisert progesteron i svangerskapets 2. eller 3. trimester i sjeldne tilfeller kan føre til utvikling av svangerskapskolestase eller hepatocellulær leversykdom. Hva ligger egentlig bak denne advarselen fra produsenten, og er det hold i påstanden? RELIS har i denne nettsaken sett nærmere på hvordan slike advarsler blir en del av preparatomtaler.
Utrogestan (progesteron)
Norsk preparatomtale oppgir at Utrogestan vaginalkapsler med mikronisert progesteron er indisert som støtte i lutealfasen ved assistert reproduksjonsteknologi (ART), samt for å forhindre for tidlig fødsel hos kvinner med ettbarnssvangerskap som har kort livmorhals og/eller tidligere spontan for tidlig fødsel. Ved sistnevnte indikasjon er anbefalt dosering 200 mg daglig ved leggetid fra ca. uke 20 til uke 34 i svangerskapet. Ved vaginal administrasjon av progesteron kan førstepassasjemetabolisme i leveren unngås, noe som kan gi høyere plasmanivåer enn ved sammenlignbare doser administrert peroralt (1).
Ifølge preparatomtalen kan bruk av mikronisert progesteron i 2. eller 3. trimester av svangerskapet i sjeldne tilfeller føre til utvikling av svangerskapskolestase eller hepatocellulær leversykdom. Dette utdypes ikke nærmere (1). I Storbritannia markedsføres Utrogestan både som vaginalkapsler og som kapsler til peroral bruk. I de britiske preparatomtalene anbefales det at vaginalt administrert progesteron kun brukes i de første svangerskapsmånedene, og at kapsler til peroral administrasjon ikke brukes ved bekreftet graviditet. For sistnevnte oppgis i likhet med norsk preparatomtale at bruk etter 1. trimester kan gi svangerskapskolestase. Peroral behandling er kun indisert til bruk hos postmenopausale kvinner (2).
Tilsvarende advarsel om svangerskapskolestase som i preparatomtalene er ikke oppgitt i andre utvalgte legemiddelmonografier fra ulike oppslagsverk (3, 4). En av disse oppgir hepatiske effekter som kolestase, kolestatisk hepatitt og hepatisk nekrose som rapporterte bivirkninger etter markedsføring, men dette relateres ikke direkte til bruk under svangerskap (4). En artikkel i UpToDate som omtaler supplementering med progesteron for å redusere risiko for spontan tidlig fødsel nevner ikke svangerskapskolestase eller leversykdom som potensielle bivirkninger i forbindelse med denne type bruk (5).
Progesteron/progestiner og leverskade
Et anerkjent oppslagsverk over legemidler og leverpåvirkning angir i sitt kapittel om progesteron og progestiner at høye doser kan gi unormale leverprøver og av og til kliniske tegn på akutt leverskade. Mekanismen er ikke kjent. Semisyntetiske progestiner kan imidlertid metaboliseres til østrogenforbindelser som potensielt kan ha vært knyttet til sjeldne tilfeller med kolestatisk gulsott ved bruk av progestin i monoterapi. Rapporterte tilfeller med leverskade har vært selvbegrensende og gått helt tilbake etter at progestinet ble seponert, og det er ikke dokumentert fatale tilfeller. Det angis ikke noe her om bruk i forbindelse med svangerskap (6)
Bruk under svangerskap
En oversiktsartikkel om svangerskapskolestase (intrahepatic cholestasis of pregnancy – ICP) omtaler den potensielle rollen til østrogen og andre hormoner, deriblant progesteron, ved denne tilstanden. Sammenhengen mellom østrogen og ICP er klar, da østrogener oppregulerer proteiner relatert til gallesyrehomeostase. Rollen til progesteron ved ICP er i mindre grad studert, men enkelte progesteronmetabolitter (sulfater) er vist å være økt i serum til ICP-pasienter, og kan potensielt være involvert både i regulering av gallesyrer og utvikling av kløe som symptom (7).
Vi har ved litteratursøk funnet et par publikasjoner som omhandler ICP og bruk av progesteron. Bacq og medarbeidere publiserte i 1997 resultatene av en prospektiv studie der tilfeller med ICP ble analysert. Femti gravide med tilstanden var inkludert, og alle pasientene var symptomatiske med kløe og/eller gulsott assosiert med økte serumnivå av gallesyrer og/eller alaninaminotransferase (ALAT). Ingen av pasientene hadde kjent leversykdom, og alle hadde normal leverfunksjon etter nedkomst. Under kliniske intervjuer med pasientene fremkom det at 34 av pasientene hadde fått peroral behandling med mikronisert naturlig progesteron (200-1000 mg daglig) på grunn av risiko for prematur fødsel. Hos minst 32 av dem oppstod kløe etter oppstart med progesteron. Hos halvparten opphørte kløen, og enkelte leverfunksjonsprøver ble mer normaliserte, etter seponering av progesteron uten at det ble gitt samtidig behandling for kolestasen. Det ble imidlertid ikke observert bedring i ALAT og/eller totale gallesyrekonsentrasjoner, noe som tyder på at eksogent tilført progesteron kun var en mulig tilleggsfaktor ved pasientenes ICP. Blant 50 gravide kontrollpasienter uten ICP var det 18 (36 %) som hadde fått behandling med progesteron, altså et signifikant lavere antall sammenliknet med studiepopulasjonen med ICP. Forfatterne konkluderer med at peroralt administrert progesteron kan være en eksogen faktor som kan utløse ICP hos predisponerte individer. De foreslår videre at naturlig progesteron bør unngås hos kvinner med tidligere ICP, og at slik behandling bør seponeres umiddelbart ved tegn på nyoppstått ICP (8).
En annen, eldre dobbelblindet studie inkluderte 201 kvinner med moderat truende tidlig fødsel i 3. trimester. Av disse fikk 85 kvinner mikronisert progesteron peroralt i høye doser (900-1200 mg/dag) og de resterende 116 kvinnene fikk placebo. Det ble observert en signifikant hyppigere økning over normalområdet av gallesyrer og aminotransferaser (ALAT/ASAT) hos kvinnene som fikk progesteron sammenliknet med placebo. Det var imidlertid ingen forskjeller mellom gruppene når det gjaldt kliniske tegn (gulsott, kløe) som kunne tilskrives kolestase. Forfatterne mener progesteron kan være en sykdomsfremkallende faktor hos kvinner som er genetisk predisponerte for ICP (9).
I begge de to overnevnte studiene er det spesifisert at progesteron ble gitt i form av peroral Utrogestan. Vi har kontaktet produsenten av Utrogestan som bekrefter at advarselen i preparatomtalen er basert på de to overnevnte studiene (10)
KONKLUSJON
Produsentens advarsel bygger på to eldre studier som har antydet at svangerskapskolestase og endringer i leverfunksjonsparametere forekommer oftere hos kvinner som får peroral behandling med progesteron (Utrogestan) sammenliknet med kvinner som ikke får slik behandling. Det er i disse studiene spekulert i om progesteron kan være en eksogen faktor som kan utløse tilstanden hos predisponerte kvinner. Dokumentasjonen er imidlertid begrenset og av eldre dato, og vi kan ikke se at det advares spesifikt mot bruk av progesteron i 2. eller 3. trimester i produsentuavhengige kilder.
Utrogestan er blant annet indisert til vaginal bruk i nettopp 2. og 3. trimester for å forhindre for tidlig fødsel hos disponerte kvinner, og brukes dermed av pasientgrupper som ifølge preparatomtalen har økt risiko for ICP ved bruk av mikronisert progesteron. Advarselen i preparatomtalen illustrerer hvordan dokumentasjon fra eldre studier kan følge med i mange år, selv om preparatet administreres på en annen måte enn i studiene. Dette til tross for at det ikke finnes nyere dokumentasjon som underbygger dette.
Referanser
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Utrogestan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. januar 2022).
- The electronic medicines compendium (emc). Preparatomtale (SPC) A) Utrogestan vaginal 200 mg capsules (Sist oppdatert: 30. august 2022), B) Utrogestan 100mg Capsules (Sist oppdatert: 10. mai 2022). https://www.medicines.org.uk
- Lexicomp in UpToDate. Progesterone: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 4. oktober 2022).
- Micromedex® 2.0 (online). Progesterone (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. januar 2022).
- Norwitz ER. Progesterone supplementation to reduce the risk of spontaneous preterm labor and birth. Version 127.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. oktober 2022).
- National Library of Medicines. LiverTox. Progestins. http://livertox.nih.gov (Sist oppdatert: 1. juni 2020).
- Xiao J, Li Z et al. Molecular pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Can J Gastroenterol Hepatol 2021; 2021: 6679322.
- Bacq Y, Sapey T et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. 1997; 26(2): 358-64.
- Benifla JL, Dumont M et al. Effects of micronized natural progesterone on the liver during the third trimester of pregnancy (abstract). Contracept Fertil Sex 1997; 25(2): 165-9.
- Nordic Product Manager. Besins Healthcare AB, pers.medd. 5. oktober 2022.
Publisert i
Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.