Semaglutid (Ozempic) med godkjent indikasjon diabetes mellitus type 2 har blitt brukt utenfor godkjent indikasjon som vektreduserende legemiddel. I fjor kom semaglutid (Wegovy) på markedet med indikasjon vektkontroll. Hva er dokumentert effekt og sikkerhet ved bruk av Wegovy? Hvordan stiller denne seg i behandlingen av overvekt sammenlignet med andre vektreduserende legemidler på markedet?

Oppsummering:

• Wegovy fås ikke på blå resept fordi det er for dyrt i forhold til dokumenterte helseeffekter sett i lys av sykdommens alvorlighet.
• Wegovy gir et betydelig større vekttap (-12%) enn andre godkjente legemidler mot overvekt (-3-5%).
• Wegovy har ikke vist å gi vedvarende vekttap, og pasienter går opp i vekt etter seponering.
• Det foreligger ikke data for Wegovy på harde endepunkt som kardiovaskulær sykdom og mortalitet.
• Vi kan ikke utelukke at deler av vekttapet kan skyldes svært vanlige gastrointestinale bivirkninger som kvalme, oppkast og diaré.

Liraglutid som først ble godkjent i 2009 som antidiabetikumet Victoza, ble i 2020 også markedsført som et vektreduserende legemiddel med navn Saxenda. Liraglutid er en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) analog og regulerer blant annet blodsukker, appetitt og matinntak (1, 2a, 2b).

En annen GLP-1-analog, semaglutid, ble også først godkjent for behandling av diabetes mellitus type 2 (DMT2) i 2018 under handelsnavnet Ozempic (2c). Ozempic har blitt brukt utenfor godkjent indikasjon som vektreduserende legemiddel. Statens legemiddelverk (SLV) rapporterte i slutten av siste år en delvis mangel på Ozempic grunnet økt etterspørsel (3). I 2022 ble semaglutid godkjent som vektreduserende legemiddel under navnet Wegovy (2d).

Wegovy er i studier vist å ha bedre effekt enn Saxenda som vektreduserende legemiddel. I tillegg har Wegovy lengre halveringstid enn Saxenda og tillater en mer fordelaktig administrasjonshyppighet, med en ukentlig subkutan dosering, sammenlignet med daglig injeksjon for Saxenda. Som vektreduserende legemiddel brukes begge i høyere dosering enn ved DMT2. Wegovy titreres opp til 2,4 mg over 16 uker, mens Saxenda titreres opp til 3 mg over 4 uker ved vektreduserende dosering. Ved DMT2 er maksimalt anbefalt dose semaglutid 2 mg ukentlig og liraglutid 1,8 mg daglig (2a-2d).

Pasienten må betale selv

I august 2021 ble det søkt fra produsenten av Wegovy om hurtig metodevurdering av legemidlet på blå resept som behandling for overvekt og vedlikehold av vekt (4). Den 19. januar i 2023 ble det kjent at SLV ikke innvilger legemidlet på blå resept til behandling av overvekt og fedme. Pasientene må med andre ord betale for behandlingen selv, noe som tilsvarer omtrent 36.000 kr i året. SLV sitt avslag begrunnes med at legemidlet ikke er kostnadseffektivt, det vil si at det er for dyrt i forhold til dokumenterte helseeffekter, sett i lys av sykdommens alvorlighet (5, 6).

Fra tidligere har Saxenda vært tilgjengelig via individuell søknad om refusjon, og over 30.000 pasienter fikk Saxenda på blå resept i 2022 (6). Siden Wegovy har vist å ha bedre vektreduserende effekt enn Saxenda, og legemidlene har like høy pris, fjernet Helfo muligheten for å få innvilget individuell stønad på Saxenda til behandling av fedme den 1. februar 2023, og dette gjelder også ved fornying av vedtak. Vilkårene for individuell stønad resept til fedmelegemidlene Mysimba (naltrekson+bupropion) og Xenical (orlistat) er ikke endret (7).

Individuell stønad blir som hovedregel ikke gitt til Wegovy og Saxenda, som konsekvens av legemiddelverkets metodevurdering, men i sjeldne tilfeller kan det gjøres unntak fra hovedregelen. Bare pasienter med kroppsmasseindeks (KMI) over 50 kg/m2, og som i tillegg har alvorlige vektrelaterte sykdommer, blir vurdert individuelt etter søknad fra lege ved et offentlig sykehus (8).

Andre vektreduserende legemidler

Xenical, Mysimba, Saxenda og Wegovy har vektreduksjon som godkjent indikasjon, i kombinasjon med kalorifattig diett og økt fysisk aktivitet (Mysimba, Saxenda og Wegovy) eller kun i kombinasjon med kalorifattig diett (Xenical), hos pasienter med fedme (KMI større eller lik 30 kg/m2) eller hos overvektige pasienter med vektrelaterte komorbiditeter (2a-2f). Xenical, Mysimba og Saxenda har vist å ha omtrent like beskjeden vektreduserende effekt, omtrent -3-5 % vektnedgang. Ingen av legemidlene har vist å gi varig vektnedgang (1, 9).

Xenical og Saxenda skal seponeres etter 12 uker, og Mysimba etter 16 uker, hvis behandling ikke har resultert i minimum 5 % vektreduksjon. Et krav om minimum vektreduksjon innen en gitt tidsperiode er ikke angitt for Wegovy (2d).

Vektreduksjon og morbiditet/mortalitet

En vektreduksjon på 5-10% gir en fordelaktig effekt på blodtrykk, insulinresistens, lipidverdier og søvnforstyrrelser. Ved 15-20% vektreduksjon kan den økte mortalitetsrisikoen ved DMT2 hos overvektige reverseres (10). Det er likevel ingen studier hittil som har vist redusert dødelighet blant friske overvektige personer som går ned i vekt (10, 11). Vektreduksjon har derfor størst betydning for personer med vektrelaterte komorbiditeter (10). Langtidsresultater etter kirurgisk behandling av overvekt viser effekt på harde endepunkt (dødelighet) etter et vekttap på 30-35 kg over 10-12 år. Et lignende resultat virker ikke realistisk med farmakologisk behandling (12).

Det foreligger ikke data på langtidseffekter av Wegovy på kardiovaskulær sykdom, mortalitet og livskvalitet. En studie vedrørende effekt på kardiovaskulære utfall og dødelighet hos pasienter med tidligere kardiovaskulære hendelser og overvekt/fedme er planlagt publisert (13).

Studier på effekt og sikkerhet

Produsenten av Wegovy har finansiert programmet «The Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP)» som inkluderer flere studier. Per dags dato er ikke alle studiene publisert, og vi ser nærmere på enkelte av studiene. Disse er dobbelt-blindede og randomiserte, kontrollerte studier (14-19).

Pasientgruppene inkludert i disse utvalgte studiene har KMI på 30 eller større, eller 27 eller høyere med en vektrelatert komorbiditet, som for eksempel hypertensjon. Pasienter med diabetes er ikke inkludert. Livsstilsintervensjon, som kaloriunderskudd og økt fysisk aktivitet, ble iverksatt i intervensjons- og placebogruppene og pågikk gjennom hele perioden (16-19).

Studienes primære endepunkt var endring i kroppsvekt i prosent og prosentandel med 5 % eller mer vektreduksjon fra studiestart til studiens slutt. Sekundære endepunkt var blant annet prosentandel med 10 %, 15 % og 20 % eller mer vektnedgang (16-19).

Bivirkningsdata er rapportert “on treatment”. Dette ble definert som at pasientene har brukt intervensjonslegemidlet i de foregående 49 dagene før rapportering (16-19). Vi har ikke funnet spesifikk informasjon om bivirkningsdataene er samlet systematisk, eller om de er rapportert spontant.

Gastrointestinale bivirkninger rapportert i studiene angis av forfatterne å vanligvis være forbigående og avtagende med tiden, og de var milde til moderate i alvorlighetsgrad. Milde bivirkninger var lett tolererbare, forårsaket minimalt ubehag og forstyrret ikke dagligdagse aktiviteter, mens moderate bivirkninger forårsaket tilstrekkelig ubehag til å forstyrre normale hverdagsaktiviteter. Alvorlige gastrointestinale bivirkninger er definert å forhindre dagligdagse gjøremål (16-19).

Step 1 studien (16): Forfatterne så på hvor stor vektnedgang semaglutid har sammenlignet med placebo over 68 uker.

Totalt 1961 voksne ble randomisert i 2:1 ratio i 68 uker med 2,4 mg semaglutid (n= 1306 deltagere) eller placebo (n= 655 deltagere), en gang ukentlig (16).

Effekt:

Gjennomsnittlig endring i kroppsvekt fra randomisering til uke 68 var −14,9 % i semaglutidgruppen sammenlignet med −2,4% i placebogruppen, med en estimert behandlingsforskjell på −12,4% (95% konfidensintervall [KI] − 13,4 til -11,5; P<0,001). Flere deltakere i semaglutidgruppen enn i placebogruppen oppnådde vektreduksjon på 5 % eller mer ved uke 68; 86,4 % vs. 31,5 % med odds ratio (OR) 11,2 (KI 8,9 til 14,2), vektreduksjon på 10 % eller mer; 69,1 % vs. 12 % med OR 14,7 (KI 11,1 til 19,4), og vektreduksjon på 15 % eller mer; 50,5 % vs. 4,9 % med OR 19,3 (KI 12,9 til 28,8), med P<0,001 for alle tre OR (16).

Sikkerhet:

Kvalme, diaré, oppkast og forstoppelse var de vanligste rapporterte bivirkningene under behandling med semaglutid. I semaglutid- og placebogruppen ble det rapportert om kvalme hos henholdsvis 44,2 % vs. 17,4 %, diaré hos 31,5 % vs. 15,9 %, oppkast hos 24,8 % vs. 6,6 % og forstoppelse hos 23,4 % vs. 9,5 %. Flere deltakere i semaglutidgruppen enn i placebogruppen avbrøt behandlingen på grunn av gastrointestinale hendelser, 4,5 % vs. 0,8 %. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 9,8 % i semaglutidgruppen vs. 6,4 % i placebogruppen, og forskjellen skyldtes hovedsakelig alvorlige gastrointestinale bivirkninger (1,4 % vs. 0 %) og bivirkninger fra lever og galleveier (16).

Step 4 studien (17): Forfatterne så på vedlikehold av vektnedgang etter seponering av semaglutid

I seponeringsstudien sammenlignet forfatterne bruk av semaglutid 2,4 mg gjennom hele studien med overgang fra semaglutid til placebo. Totalt 902 deltakere fikk semaglutid en gang ukentlig i en innkjøringsfase. Etter 20 uker (16 uker med doseøkning og 4 uker med vedlikeholdsdose), oppnådde 803 deltakere (89 %) dosering på 2,4 mg semaglutid/uke. Alle pasientene ble ved uke 20 randomisert (2:1) til fortsatt semaglutid (n=535) eller bytte til placebo (n=268) i påfølgende 48 uker. Placebogruppen gikk opp i vekt etter byttet, men vekten ved endt studie var lavere enn utgangsvekten før innkjøringsfasen. Fortsatt behandling med semaglutid sammenlignet med å bytte til placebo, resulterte i fortsatt vektnedgang over de neste 48 behandlingsukene. Etter randomisering var gjennomsnittlig endring i vekt fra uke 20 til uke 68 -7,9% ved å kontinuere semaglutid sammenlignet med +6,9% hos pasienter som byttet til placebo (forskjell: -14,8%, 95% KI -16,0 til 13,5; P<0,001) (17).

Step 5 studien (18): Forfatterne så på hvor stor vektnedgang semaglutid har sammenlignet med placebo ved langvarig behandling i 2 år.

Effekt og sikkerhet ble vurdert for 2,4 mg semaglutid sammenlignet med placebo, en gang ukentlig i 104 uker. Totalt 304 pasienter ble inkludert (n=152 i semaglutidgruppen og n=152 i placebogruppen) (18).

Effekt:

Gjennomsnittlig endring i kroppsvekt fra randomisering til uke 104 var -15,2 % i semaglutidgruppen og -2,6 % i placebogruppen, med en estimert behandlingsforskjell på -12,6 % (95% KI -15,3 til -9,8, P < 0,0001). Flere deltakere i semaglutidgruppen enn i placebogruppen oppnådde vektreduksjon på 5 % eller mer ved uke 104; 77,1 % vs. 34,4 % med OR 5,0 (KI 3,0 til 8,4), vektreduksjon på 10 % eller mer; 61,8 % vs. 13,3 % med OR 7,2 (KI 4,0 til 13,2), og vektreduksjon på 15 % eller mer; 52,1 % vs. 7,0 % med OR 9,4 (KI 4,4 til 20,0), med P<0,0001 for alle tre OR (18).

Sikkerhet:

I semaglutid- og placebogruppene ble det rapportert om kvalme hos henholdsvis 53,3 % vs. 21,7 %, diaré hos 34,9 % vs. 23,7 %, oppkast hos 30,3 % vs. 4,6 % og forstoppelse hos 30,9 % vs. 11,2 %. Flere deltakere i semaglutidgruppen enn i placebogruppen avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger, 5,9 % vs. 4,6 %, hvorav 3,9 % vs. 0,7 % var på grunn av gastrointestinale bivirkninger. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 7,9 % av semaglutidgruppen vs. 11,8 % i placebogruppen (18).

Step 8 studien (19): Forfatterne sammenlignet effekt av semaglutid, liraglutid og placebo på vektnedgang i 68 uker.

I denne to-armede studien så forfatterne på effekt og sikkerhet ved 2,4 mg semaglutid gitt en gang ukentlig (n=126) sammenlignet med daglig dosering av 3 mg liraglutid (n=127). Pasientene ble randomisert til semaglutid eller placebo i den ene armen eller liraglutid eller placebo i den andre armen med ratio på 3:1:3:1 (19). Ved at pasientene er randomisert til ulik administrasjonshyppighet, den ene armen med dosering en gang ukentlig og den andre med daglig dosering, er det risiko for at deltakerne ikke er blindet godt nok fordi de visste hvilken behandling (semaglutid/placebo eller liraglutid/placebo) de potensielt ville motta.

Effekt:

Ved uke 68 var gjennomsnittlig endring i kroppsvekt -15,8 % i semaglutidgruppen og -6,4 % i liraglutidgruppen, med prosentvis forskjell på -9,4 % (95 % KI -12,0 til -6,8, P<0,001). Andelen av deltakere som oppnådde minst 10 %, 15 % og 20 % i vekttap var henholdsvis 70,9 %, 55,6 % og 38,5 % i semaglutidgruppen og 25,6 %, 12,0 % og 6,0 % i liraglutidgruppen (19).

Sikkerhet:

I semaglutid- vs. liraglutid vs. placebogruppene ble det rapportert om kvalme hos henholdsvis 61,1 % vs. 59,1 % vs. 22,4 %, diaré hos 27,8 % vs. 18,1 % vs. 25,9 %, oppkast hos 25,4 % vs. 20,5 % vs. 5,9 % og forstoppelse hos 38,9 % vs. 31,5 % vs. 23,5 %. Flere deltakere i liraglutidgruppen (12,6 %) avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger, enn i semaglutid- (3,2 %) og placebogruppen (3,5 %). Alvorlige bivirkninger ble rapportert av 7,9 % med semaglutid, 11,0 % med liraglutid og 7,1 % med placebo (19).

Vurdering og oppsummering

Blant legemidler på det norske markedet har semaglutid (Wegovy) vist å gi et betydelig større vekttap enn andre legemidler mot overvekt. Behandling med semaglutid kan være nyttig hos enkelte pasienter.

I de studiene vi har sett på har vektreduksjonen ved bruk av semaglutid som vektreduserende legemiddel vært i området -14,9 % til -15,8 %, mens det i placebogruppene har rangert fra –2,4 % til -2,6 %. Trekker man fra effekten i placebogruppen vil den vektreduserende effekten av semaglutid være på omtrent -12 prosent.

I likhet med andre legemidler på det norske markedet som har vektreduksjon som godkjent indikasjon, har heller ikke semaglutid vist å gi vedvarende vekttap etter behandlingsslutt. Dette er basert på maksimal studielengde på to år, samt at pasienter går opp i vekt etter seponering av semaglutid. For et vedvarende vekttap over tid, antas det at behandlingen vil måtte være livslang (20).

Vi kan ikke utelukke at deler av vekttapet kan skyldes hyppig forekommende gastrointestinale bivirkninger som kvalme, oppkast og diaré.

Det foreligger ikke data vedrørende langtidseffekter av Wegovy på kardiovaskulær sykdom, mortalitet og livskvalitet.

Semaglutid fås ikke på blå resept til behandling av overvekt og fedme. Dette begrunnes med at legemidlet ikke er kostnadseffektivt, det vil si at det er for dyrt i forhold til dokumenterte helseeffekter sett i lys av sykdommens alvorlighet.