Bytte legemidler – ekvipotens
RELIS får jevnlig spørsmål om hva som er den ekvipotente dosen av legemiddel A til legemiddel B. Selv om de er i samme legemiddelgruppe vil to ulike legemidler kunne ha både forskjellige farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper. Den vitenskapelige dokumentasjonen for både effekt og sikkerhet kan også avvike mellom produktene.
Ved bytte av legemidler innen samme gruppe er kunnskap om ekvipotente doser nyttig (1). Det at det foreligger en ekvipotent dose av et legemiddel bør ikke alene være kriterium ved valg av alternativ behandling. Hvilke andre faktorer som bør spille inn når man skal vurdere alternativ behandling for en pasient vil variere i hvert enkelt tilfelle.
Ekvivalens
Ekvivalens stammer fra de latinske ordene aequus (lik) og valere (å være verd), og brukes i denne sammenhengen i betydningen likeverdig, som i tilsvarende. Potens stammer fra det latinske potentia (kraft, makt, kapasitet, evne til), og ekvipotens mellom to legemidler forstås derfor vanligvis som at legemidlene i aktuelle doseringer “har lik effekt” (2). Dermed angis ofte ekvipotens som X mg legemiddel A tilsvarer Y mg legemiddel B. Dette kompliseres i klinikken blant annet av at man samtidig må vurdere om dette også gir tilsvarende bivirkningsrisiko og om A og B har samme interaksjonspotensial med pasientens øvrige legemidler.
På grunn av hyppigere mangelsituasjoner og behov for å bytte legemiddel innenfor en legemiddelgruppe ser vi i RELIS en økning i denne typen henvendelser (3). Under følger noen eksempler på legemiddelgrupper hvor man ofte opererer med begreper som ekvipotens og ekvivalente doser og behandlingsområder hvor RELIS ofte får spørsmål om dette.
Opioider
Ekvianalgetiske doser brukes for eksempel ofte om opioider, men det er ulike metoder for å estimere dette (4). I Norsk legemiddelhåndbok er ekvianalgetisk ratio definert som forholdstallet mellom den orale morfindosen og dosen til det aktuelle opioidanalgetikum med identisk analgetisk effekt (5, 6). Fra dette brukes også begrepet orale morfinekvivalenter (OMEQ) som angir hvor mange milligram oral dose morfin en gitt dose av et opioid tilsvarer (7).
Ved konvertering mellom de ulike preparatene og administrasjonsveiene må man være oppmerksom på at individuelle forskjeller i biotilgjengelighet kan påvirke hva som er ekvianalgetiske doser. Verdiene er kun veiledende og kan variere både mellom pasienter og i ulike situasjoner. Selv om man kan regne seg om til en ekvianalgetisk dose av et annet analgetikum er det flere faktorer som kan ha betydning når man skal vurdere egnet behandling for en pasient.
I tillegg til den analgetiske effekten bør man blant annet ta hensyn til den respirasjonshemmende effekten av opioider, da det ikke er gitt at ratioen er den samme for ulike effekter. Vi vet heller ikke med sikkerhet hvordan toleranseutvikling vil påvirke den ekvianalgetiske dosen mellom to opioider. Tilgjengelig administrasjonsform, halveringstid og tid til maksimal effekt vil også være viktige faktorer i valg av analgetikum.
For å illustrere kompleksiteten i klinikken for begrepene vil det være mulig å finne en ekvianalgetisk ratio mellom morfin og tramadol inntil et visst nivå, og dermed også ekvipotente doser.
Selv om dosene er ekvianalgetiske, vil tramadol 50 mg og morfin 7,5 mg ha et ulikt interaksjonspotensial (5, 6). Eksempelvis vil man ved samtidig bruk av tramadol og paroksetin kunne risikere terapisvikt av tramadol, da konsentrasjonen av den aktive tramadol-metabolitten reduseres. Samtidig gir denne kombinasjonen en økt risiko for serotonergt syndrom gjennom en farmakodynamisk interaksjon. Til sammenligning foreligger det ingen kjente interaksjoner mellom morfin og paroksetin. Ekvianalgetisk betyr altså ikke alltid et likeverdig alternativ.
Glukokortikoider
I flere oppslagsverk kan man finne tabeller som viser de viktigste farmakologiske egenskaper til naturlige og syntetiske glukokortikoider, og ekvipotente antiinflammatoriske doser av glukokortikoidene til systemisk bruk (8-11). Ekvipotens for glukokortikoider er utfordrende av flere grunner. De fleste slike tabeller bygger på eldre in-vitro studier av utvalgte antiinflammatoriske effekter, mens glukokortikoider også har mange andre effekter og brukes på mange ulike indikasjoner. Glukokortikoidene har ulik farmakodynamikk, og sammenligninger av antiinflammatorisk effekt sier ingenting om farmakokinetikken til de enkelte preparatene. Alle glukokortikoidene inkluderes heller ikke i tabellene da den tilsiktede effekten er lokal.
Som eksempel kan vi se på en sammenlikning av budesonid og prednisolon. Budesonid depotkapsel er et potent glukokortikoid, og skiller seg fra både hydrokortison og prednisolon ved å ha lokal effekt i tarm og en svært rask nedbrytning og følgelig minimal risiko for systemiske bivirkninger. Biotilgjengeligheten til budesonid er 10-20 % ved både peroral og rektal tilførsel. Til sammenligning absorberes prednisolon nesten fullstendig, og etter peroral tilførsel er den systemiske biotilgjengeligheten av prednisolon 80-100 %. Den lave systemiske effekten av budesonid resulterer i mindre effekt på binyrefunksjon og beinmasse sammenlignet med konvensjonelle glukokortikoider (8). Det er ikke mulig å gjøre noen direkte sammenlikning av budesonid depotkapsler og prednisolondose ettersom budesonid primært skal virke lokalt i tarm mens prednisolon virker systemisk.
I noen tilfeller kan man måtte bytte fra oral prednisolon til intravenøs hydrokortison, for eksempel på grunn av alvorlig oppkast. Hydrokortison har en ratio på 1 til 1 for anti-inflammatoriske og mineralokortikoide (vannretensjon) egenskaper. Prednisolon har derimot en ratio på 4 til 0,8 for anti-inflammatoriske og mineralokortikoide egenskaper. Den relativt høye mineralokortikoidaktiviteten til hydrokortison gjør hydrokortison uegnet som langtidsbehandling, og pasienter bør byttes tilbake fra intravenøs hydrokortison til et oralt kortikosteroid så snart som mulig igjen. Med tanke på antiinflammatorisk effekt, er 5 mg oral prednisolon ekvipotent med 20 mg oral hydrokortison. Ettersom hydrokortison har en biotilgjengelighet på nær 100 % vil den samme ekvipotente dosen gjelde for intravenøs hydrokortison (12).
Andre eksempler
Antidepressive legemidler sett under ett er en heterogen gruppe med virkestoff. Det antas at alle selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) virker på samme måte ved depresjon og det er følgelig ikke teoretisk grunnlag for å anta at det skal være vesentlig forskjell i effekt eller bivirkningsprofil mellom dem. Forskjeller i eliminasjonsvei og halveringstid kan likevel påvirke både effekt og bivirkningsprofil i løpet av døgnet, og gjøre et legemiddelalternativ mer gunstig enn et annet hos den enkelte pasient (13).
Antihistaminer, PPI og NSAID er eksempler på andre legemiddelgrupper der det ikke finnes konkrete ekvipotenstabeller, men hvor man gjerne opererer med teoretiske ekvipotente doser basert på definert døgndose (DDD), eller vanlig standarddose, ettersom alle virker “likt” (14, 15).
I mange tilfeller kan det også være nødvendig å ta hensyn til interaksjoner på grunn av metabolisme via CYP-enzymer i forbindelse med behandling med SSRI, kardiovaskulære bivirkninger og bivirkninger i mage/tarm for NSAID og ulik grad av sedasjon for antihistamin.
Bruk av DDD kan by på utfordringer ettersom DDD er «antatt gjennomsnittlige døgndose brukt ved preparatets hovedindikasjon hos voksne» (WHO), og ikke nødvendigvis reflekterer bruken i det aktuelle tilfellet. Et eksempel er benzodiazepinene hvor DDD for oksazepam er angitt for behandling av angst (50 mg), mens DDD for klonazepam gjelder behandling av epilepsi (8 mg) (16, 17). Dette gir en ratio på 6,25 og direkte omregnet fra DDD vil da klonazepam 1 mg tilsvare oksazepam 6,25 mg. I ulike kilder er klonazepam i doser fra 0,25 til 4 mg (en dosevariasjon på 16 ganger) angitt som ekvipotent med oksazepam 10 mg (16).
Det er generelt vanskelig å foreslå ekvipotente doser mellom benzodiazepiner. Det er store forskjeller i antall mg som gir effekt ved samme indikasjon, de varierer også i stor grad i de farmakokinetiske egenskapene sine, blant annet halveringstid. I tillegg gir de forskjellig grad av sedasjon og som nevnt over kan de være godkjent for ulike indikasjoner (18).
For sentralstimulerende legemidler brukt i behandling av ADHD er både mest effektive og høyeste tolerable dose individuell. Det er også variasjoner i hva som anses som maksimal anbefalt dosering. Følgelig er det utfordrende å finne et forholdstall man kan bruke for å regne om eksempelvis X mg metylfenidat til Y mg lisdeksamfetamin (19).
Legemiddelgruppene nevnt over er ikke ment som en uttømmende liste over legemiddelgrupper hvor man søker etter informasjon om ekvivalente doser. Både statiner, antihypertensiva og diuretika er andre eksempler hvor en ekvivalenstabell eller et forholdstall ofte etterspørres. I praksis må en slik doseekvivalens beregnes ved et hvert bytte av legemiddel, uavhengig av årsak, med ønske om tilsvarende effekt.
Konverteringsverktøy
I konverteringstabeller og lignede er det ofte et sett med forutsetninger for bruken. Dette kan for eksempel være indikasjon eller ved langtidsbehandling (toleranse). Som et eksempel er det på trappned.no tatt utgangspunkt i “”konverteringsverdier“” basert på forholdstall mellom aktuelle DDD-verdier og gjort tilpasninger basert på kliniske erfaringer. Slike verktøy må derfor brukes med de angitte forutsetningene som utgangspunkt og på eget ansvar. Dosen legemiddel som skal gis må alltid vurderes individuelt og konkret. De veiledende doseringsanbefalingene kan både være for høye og for lave (16, 20). Generelt vil en god tilnærming være å starte med noe lavere dose enn “antatt ekvivalent” og titrere opp til ønsket effekt.
Oppsummering
En rasjonell tilnærming ved bytte av legemiddel innenfor en bestemt legemiddelgruppe, vil være å starte det nye legemiddelet på en antatt tilsvarende eller lavere dose med bakgrunn i anbefalt startdosering (eller angitt normaldosering) og titrere til ønsket effekt, samtidig som pasienten følges opp med tanke på bivirkninger. Dosen legemiddel som skal gis må alltid vurderes individuelt, og man kan aldri stole utelukkende på en ekvivalent dose fra et konverteringsverktøy. Flere faktorer er viktige for valg av behandling, blant annet bivirkningsprofil og interaksjonspotensial med pasientens øvrige legemidler. Dosen bør optimaliseres etter klinisk respons til den laveste effektive dose. Ved usikkerhet rundt bytte av legemiddel og ekvipotent dose, spør gjerne RELIS om beslutningsstøtte.
Referanser
Jahnsen JA, Schjøtt J. Bytte legemidler – hva bør man tenke på? Utposten 2022; 51(1): 54-5.
Store norske leksikon. www.snl.no/ (Sist oppdatert: 16. juni 2022).
Roland PDH, Spigset O. Legemiddelmangel – hva kan RELIS bidra med? https://relis.no/content/5037/ (Publisert: 5. august 2019).
RELIS database 2014; spm.nr. 5034, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
Norsk legemiddelhåndbok. Ekvipotenstabell for opioider. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 11. April 2023).
Helsedirektoratet. Ekvipotens av opioiddoser. www.helsedirektoratet.no (Oppdatert: 19. Oktober 2021).
Svendsen K, Borchgrevink P et al. Choosing the unit of measurement counts: the use of oral morphine equivalents in studies of opioid consumption is a useful addition to defined daily doses. Palliat Med 2011; 25(7): 725-32.
RELIS database 2019; spm.nr. 7885, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
RELIS database 2019; spm.nr. 7751, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
Nieman LK. Pharmacologic use of glucocorticoids. Version 21.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. desember 2022).
Norsk legemiddelhåndbok. Glukokortikoider til systemisk bruk. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 11. oktober 2021).
Specialist pharmacy service (SPS). Switching between oral prednisolone and IV hydrocortisone. https://www.sps.nhs.uk/ (Publisert: 29. september 2023).
Hirsch M, Birnbaum RJ. Switching antidepressant medications in adults. Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. Oktober 2022).
RELIS database 20123; spm.nr. 9533, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no) (PPI)
RELIS database 2021; spm.nr. 6489, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no) (Alimemazin)
RELIS database 2021; spm.nr. 8823, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
RELIS database 2022; spm.nr. 8892, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
Specialist pharmacy service (SPS). Choosing equivalent doses of oral benzodiazepines. https://www.sps.nhs.uk/ (Sist oppdatert: 2. juni 2023).
Roland PDH, Steen IL. Høye doser sentralstimulerende legemidler ved ADHD. Nor Farmaceut Tidsskr 2021; 129(5): 15-6.
Senter for kvalitet i legetjenester (SKIL). Omregning av benzodiazepiner. https://trappned.no/ekvi.php (Søk: 25. september 2023).
Publisert i
Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.