• Opioider som oksykodon og fentanyl metaboliseres av CYP-enzymer
• Oppstart av enzalutamid kan føre til utilstrekkelig smertelindring
• Seponering av enzalutamid ved samtidig bruk av opioider kan føre til opioid overdosering
• Ved behov for sterkt opioid kan morfin være et bedre alternativ i slike situasjoner

Opioider som oksykodon og fentanyl ble utviklet og tatt i klinisk bruk allerede på midten av forrige århundre, men gjennombruddet som smertelindrende behandling skjedde først i løpet av det siste tiåret (1, 2). Via nyhetsartikler har vi blitt godt kjent med de negative samfunnsmessige konsekvenser ukontrollert tilgang på slike semi-syntetiske og syntetiske opioider kan ha, noe som også har vært skildret i flere tv-serier.

I klinikken kan det være gode, rasjonelle vurderinger som forklarer hvorfor oksykodon foretrekkes fremfor morfin. Syntetiske opioider kan skille seg fra de naturlige opiatene fra opiumsvalmuen ved at de omdannes og skilles ut annerledes. Det er derfor viktig å være bevisst at syntetiske opioider har potensiale for alvorlige interaksjoner som kan resultere i analgetisk terapisvikt eller utilsiktet opioid overdose.

Enzalutamid og enzympåvirkning

RELIS ble nylig, gjennom et spørsmål fra en sykehuslege, gjort oppmerksom på en klinisk relevant interaksjon mellom oksykodon og enzalutamid; en androgenreseptor antagonist som brukes i behandling av prostatakreft (3). Interaksjonen er også gjeldende for apalutamid, en annen androgenreseptor antagonist som også brukes i behandling av prostatakreft (4).

Interaksjonen oppstår ved at enzalutamid og apalutamid begge er sterke induktorer av CYP3A4, og kan dermed påvirke effekten av en rekke andre legemidler (5a-b). Apalutamid er i tillegg en sterk induktor av CYP2C19 og svak induktor av CYP2C9, mens enzalutamid er moderat induktor av CYP2C9 og CYP2C19.

Enzyminduksjon skjer gradvis ved oppstart av behandlingen med enzalutamid eller apalutamid frem til steady-state er nådd, omtrent én måned etter oppstart (5a-b). Den vil også gradvis avta når behandlingen seponeres. Det er derfor viktig å vurdere dosering av andre legemidler i forbindelse med oppstart og seponering – spesielt ved bruk av legemidler med risiko for overdosering, slik som opioider.

I farmakokinetikk-studier er det også vist at sterke CYP2C8-hemmere reduserer metabolismen av enzalutamid, og det advares om samtidig bruk med slike legemidler (5a, 6). Dersom pasienter må bruke en slik kombinasjon, er det anbefalt med halvering av enzalutamid-dosen til 80 mg 1 gang daglig (5a). Det er ikke mange kjente hemmere av CYP2C8, men klopidogrel og trimetoprim er to eksempler på moderate hemmere av dette enzymet (7, 8a).

Metabolisme av oksykodon og fentanyl

Opioidene oksykodon og fentanyl metaboliseres via CYP3A4, og samtidig behandling med sterke induktorer av dette enzymet kan derfor føre til terapisvikt (5c-d). For oksykodon kan det forventes en reduksjon av konsentrasjonen på opptil 80-90 % ved peroral behandling (4). Hvor kraftig interaksjonen er hos den enkelte pasient vil variere.

Oksykodon metaboliseres også av CYP2D6, og danner da en aktiv metabolitt med navn oksymorfon. Oksymorfon har 10-60 ganger høyere affinitet for den opioide µ-reseptoren enn oksykodon. Likevel bidrar ikke oksymorfon i relevant grad til den analgetiske effekten fordi det dannes så lite av den ved behandling med oksykodon (5c, 9). Oksymorfon metaboliseres ikke av andre CYP-enzymer, og er med dette tryggere med tanke på interaksjonsrisiko (10). Oksymorfon er markedsført i USA, mens det i Norge må søkes om godkjenningsfritak før utlevering (negativlisten) (11, 12).

Klinisk relevans

Interaksjonen mellom enzalutamid og oksykodon eller fentanyl er dokumentert å være av klinisk relevans for pasienter med prostatakreft (9, 13). Så mye som 90 % av pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) vil utvikle symptomatiske skjelettmetastaser med behov for analgetika, og opioider er standard behandling for slike smertetilstander (9).

I 2018 ble det publisert en kasusserie med tre pasienter med metastatisk CRPC behandlet med enzalutamid, hvor smertelindring med oksykodon eller fentanyl ikke hadde effekt (13). Alle samtidig brukte legemidler er ikke nødvendigvis oppgitt i artikkelen, men det er oppgitt at i hvert fall to av pasientene samtidig var behandlet med flere ikke-opioide analgetika. To av pasientene ble behandlet med oksykodon depottabletter med tillegg av hurtigvirkende oksykodon for gjennombruddssmerter uten effekt på smertene. Dosering er bare oppgitt for den ene pasienten som brukte 40 mg oksykodon depottablett daglig med tillegg av hurtigvirkende tabletter. Ved bytte til morfin opplevde begge pasientene effektiv smertelindring innen 24-48 timer (13). Den tredje pasienten ble behandlet med blant annet 75 µg fentanyl depotplaster og deksametason for en komplisert smertetilstand uten nevneverdig effekt, men etter at enzalutamid ble seponert i forbindelse med utskrivning fra sykehus ble det rapportert bedring i smertetilstanden (13). Deksametason metaboliseres også av CYP3A4, og forfatterne tenker denne pasienten i tillegg fikk redusert effekt av deksametason på grunn av interaksjon med enzalutamid (13).

I 2023 ble det publisert en prospektiv, ikke-randomisert åpen studie med totalt 26 pasienter som undersøkte nærmere interaksjonen mellom enzalutamid og oksykodon (9). Pasienter med ekstra hurtig eller langsom aktivitet over CYP3A4 eller CYP2D6, eller som brukte andre legemidler som kan interagere med CYP-enzymene, var ekskludert fra studien. Alle pasientene fikk én dose 15 mg hurtigvirkende oksykodon-tablett, og 13 av pasientene var behandlet med 160 mg enzalutamid daglig i minst 40 dager mens de resterende 13 pasientene var kontrollgruppe. Serumkonsentrasjoner for måling av oksykodon og metabolitter ble tatt etter 30 min, 1 time, 90 min og 2, 3, 5 og 8 timer (9). Studien viste en reduksjon av oksykodon AUC (0-8 timer) på 45 % og reduksjon av maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) på 36 %. Det ble også observert en reduksjon av aktive metabolitter og en økning av inaktive metabolitter (9). Forfatterne av studien konkluderer med at interaksjonen mellom enzalutamid og oksykodon er klinisk relevant, og anbefaler klinikere om å være bevisst risiko for manglende smertelindrende effekt og opioid overdosering dersom legemidlene brukes samtidig.

Det er heldigvis begrenset hvor mange legemidler som er kjente induktorer av CYP3A4. I Legemiddelhåndboken er det en tabell som viser både sterke og moderate induktorer av CYP3A4 (8b). I tillegg er det via Indiana University tilgjengelig en tabell med oversikt over CYP-interaksjoner som kan være nyttig (7). Innen kreftbehandling er mitotan, som brukes ved tumor i binyrebarken, en kjent sterk induktor (8b, 14). De antiepileptiske legemidlene fenytoin, fenobarbital og karbamazepin og tuberkulosemiddelet rifampicin er også sterke induktorer av CYP3A4 (8b).

Håndtering av interaksjonen

Å øke dosen oksykodon eller fentanyl til pasienten oppnår effekt kan være en risikabel og uhensiktsmessig løsning. Det er usikkert hvor mye dosen må økes hos den enkelte pasient og det er heller ikke sikkert en oppnår tilstrekkelig smertelindring selv ved økte doser. I tillegg er det risiko for opioid overdose dersom enzalutamid eller apalutamid blir seponert og interaksjonen opphører.

Et tryggere alternativ er å benytte et opioid som ikke metaboliseres av CYP3A4. Morfin sin metabolisme skiller seg fra oksykodon og fentanyl ved at det ikke metaboliseres av CYP3A4, men metaboliseres hovedsakelig via glukuronidering (4, 9, 13, 15). Morfin interagerer dermed ikke med sterke CYP3A4-induktorer som enzalutamid eller apalutamid. Det er også vist klinisk effekt av morfin hos denne pasientgruppen ved samtidig behandling med enzalutamid (9, 13). Blant semisyntetiske opioider er oksymorfon et mulig alternativ. Oksymorfon metaboliseres ikke av CYP-enzymer, og antas å bli glukuronidert på tilsvarende måte som morfin (10, 16).