Makrolider og akatisi – en bivirkning til å bli urolig av
RELIS fikk nylig en henvendelse med spørsmål om erytromycin og azitromycin kan føre til samme type kroppslig urolighet som man kan få ved bruk av metoklopramid. De beskrevne symptomene gav mistanke om at det kunne dreie seg om akatisi, og en gjennomgang av litteraturen viser at enkelte tilfeller på akatisi er rapportert ved bruk av makrolider. Ataksi kan således ikke utelukkes å være en sjelden bivirkning ved bruk av disse antibiotikaene, selv om disse ikke gir noen kjent påvirkning på dopaminnivåene. Vi ønsker derfor her å gjøre oppmerksom på denne potensielle bivirkningen, da makrolider er forholdsvis hyppig brukt, inkludert hos barn, eldre og psykisk syke pasienter, hvor akatisisymptomer kan være vanskelig å tolke og feildiagnostiseres.
Akatisi
Akatisi er en ubehagelig følelse av indre uro og spenning, kribling i beina og sterk bevegelsestrang. Pasientene vil følgelig ha problemer med å være i ro, og kan sitte urolig eller måtte opp å gå. Akatisi er en vanlig legemiddelbivirkning først og fremst ved bruk av antipsykotika, og da hyppigst for førstegenerasjonsantipsykotika. Akatisi er også en vanlig bivirkning ved en del antiemetika/tarmmotilitetsfremmende legemidler, som metoklopramid. Antidepressiva (SSRI og TCA) er også nevnt blant kjente årsaker til akatisi (1-4).
Akatisi kan oppstå akutt, fra timer til dager etter oppstart eller doseøkning av det utløsende legemidlet, mens tardiv akatisi oppstår etter mer enn tre måneders bruk av legemidlet. Kronisk akatisi beskriver tilfeller hvor symptomene har vedvart over lengre tid (flere måneder). Akatisi kan være svært plagsomt, men er som regel reversibel ved dosereduksjon eller seponering. I noen tilfeller kan imidlertid plagene bli langvarige, også etter seponering (1-4). Pasienter med akatisi kan noen ganger oppfattes som maniske, hvorpå behandler i enkelte tilfeller har lagt til eller økt antipsykotikadosen, med påfølgende forverring av symptomene (3).
Mekanismen bak legemiddelindusert akatisi er uavklart, men antas å ha sammenheng med redusert nivå av dopamin og ubalanse i nivåene av dopamin versus noradrenalin. Dette kan forklare hvorfor dette er så hyppig rapportert ved bruk av dopaminantagonister som antipsykotika og metoklopramid, samt også er rapportert ved bruk av andre legemidler som direkte eller indirekte fører til ubalanse i dopaminnivåene (antidepressiva) (1-3).
Makrolidantibiotika og akatisi
Akatisi er ikke en kjent bivirkning av makrolidantibiotika, men de siste årene er det publisert et fåtall kasuistikker med akatisi mistenkt utløst av erytromycin, azitromycin eller klaritromycin. Nedenfor følger en gjennomgang av de aktuelle kasuistikkene.
– En 28 år gammel mann med schizofreni hadde brukt olanzapin (andregenerasjonsantipsykotika) og triheksyfenidyl (antikolinergikum – ikke markedsført i Norge) i to år med god toleranse. Fire dager etter oppstart med erytromycin 250 mg x 2 utviklet han ataksi i form av rastløshet, angst og behov for å være i konstant bevegelse. Propranolol ble forsøkt startet opp for å redusere akatisisymptomene, men ga ingen symptomlindring. Pasienten ble imidlertid spontant bedre etter at den planlagte fem dagers behandlingen med erytromycin var avsluttet, og videre helt bra etter ytterlige tre dager. Bedringen vedvarte også etter at propranolol ble seponert. Pasienten fortsatte med sin faste behandling med olanzapin og triheksyfenidyl uten nye episoder med akatisi. Forfatterne mistenker derfor at akatisien var utløst av erytromycin, men at pasienten kan ha vært disponert på grunn av olanzapinbruken. De diskuterer også muligheten for en farmakokinetisk interaksjon, da erytromycin er en kjent enzymhemmer og kan påvirke serumkonsentrasjon av mange legemidler. Erytromycin hemmer imidlertid først og fremst CYP3A4, som ikke er involvert i metabolismen av olanzapin (5).
– En 48 år gammel mann utviklet akatisi etter én enkeltdose azitromycin 500 mg. To timer etter inntak opplevde han en følelse av å ikke være i stand til å sitte stille. Han hadde en indre rastløshet og behov for å bevege seg hele tiden og var oppe og gikk hele natten. Han tok ikke flere doser med azitromycin, og symptomene avtok etter 18 timer. Han brukte ingen andre medisiner (6).
– En 70 år gammel mann utviklet akatisi (rastløshet, irritabilitet og behov for å være i konstant bevegelse) kort tid etter oppstart med azitromycin (dose ikke angitt). Akatisien var mistenkt utløst av azitromycin, men man ønsket å fullføre antibiotikakuren og istedenfor seponering av denne forsøkte man symptomlindring med lav dose mirtazapin. Pasienten responderte godt på dette og kunne fullføre kuren (7).
– En 77 år gammel kvinne utviklet akatisi to dager etter oppstart med klaritromycin 500 mg x 2. Hun begynte å føle seg uvel allerede etter første dose, og på dag to utviklet hun agitasjon og rastløshet i både armer, bein og hode. Hun var ikke i stand til å sitte rolig og måtte også opp å gå på natten. Plagene ble gradvis verre og hun opplevde i tillegg synshallusinasjoner. Utredning fire dager etter symptomdebut avdekket ingen annen mistenkt årsak til plagene enn klaritromycin, og sistnevnte ble seponert. Ved kontroll etter en uke var symptomene helt forsvunnet (8).
«Psykomotorisk hyperaktivitet» er for øvrig i norsk preparatomtale for azitromycin angitt å være rapportert med ukjent frekvens, mens det ikke er nevnt i preparatomtalene for de øvrige makrolidene (9).
Mekanisme
Potensiell patomekanisme bak akatisi ved bruk av makrolidantibiotika er foreløpig ukjent, da disse i motsetning til for eksempel metoklopramid ikke påvirker dopaminnivåene (5-8). En fellesnevner med metoklopramid er imidlertid at erytromycin og azitromycin også har motilitetsstimulerende egenskaper og kan i likhet med metoklopramid brukes ved gastroparese. I klaritromycin-kasuistikken nevnt over hadde pasienten også hallusinasjoner. Vi kan i den sammenheng nevne at klaritromycin er det antibiotikumet som hyppigst har vært assosiert med antibiotikaindusert mani (såkalt «antibiomania»), hvor mani, med eller uten andre psykiatriske reaksjoner (hallusinasjoner mm), har oppstått i sterk tidsmessig assosiasjon med bruk av antibiotika. Mekanismen bak antibiotikaindusert mani er ukjent, men flere teorier foreligger, inkludert nevronal eksitabilitet (10-12).
Urolig pasient etter oppstart med makrolid – kan det være en bivirkning?
Det er vanskelig å si noe sikkert om årsakssammenhengen i slike enkeltkasuistikker, men disse tilfellene gjør at man etter vår mening ikke kan utelukke at dette kan være en hittil ukjent og sjelden bivirkning ved bruk av makrolidantibiotika. Vi oppfordrer derfor helsepersonell til å tenke på legemiddelbivirkning som mulig differensialdiagnose hos pasienter som rapporterer om indre rastløshet med sterk bevegelsestrang etter oppstart med makrolider. Dette gjelder også i tilfeller hvor pasienten selv kanskje ikke klarer å beskrive plagene tydelig. Selv om infeksjon er en velkjent årsak til psykomotorisk uro, spesielt hos eldre, er det viktig å ha i bakhodet muligheten for at det kan dreie seg om legemiddelindusert akatisi, urolige bein og/eller «antibiomania».
Husk å melde mistenkte bivirkninger!
Hvis du mistenker en slik reaksjon hos en av dine pasienter bør du melde dette på www.melde.no. På den måten kan du bidra til økt kunnskap om denne potensielle bivirkningen, inkludert eventuelle risikofaktorer.
Referanser
- Tisdale JE, Miller DA, editors. Drug-induced diseases. Prevention, detection and management. Chapter 12. Movement disorders 2010; 2th ed.: 211-7.
- Jain KK, editor. Drug-induced neurological disorders. Chapter 8- Drug induced movement disorders. 2012; 3rd ed.: 153-7.
- Lohr JB, Eidt CA et al. The clinical challenges of akathisia. CNS Spectr 2015; 20(Suppl 1): 1-14.
- Tachere RO, Modirrousta M. Beyond anxiety and agitation: A clinical approach to akathisia. Aust Fam Physician 2017; 46(5): 296-8.
- Sachdeva A, Rathee R. Akathisia with erythromycin: Induced or precipitated? Saudi Pharm J 2015; 23(5): 541-3.
- Riesselman A, El-Mallakh RS. Akathisia with azithromycin. Ann Pharmacother 2015; 49(5): 609.
- Naguy A, Moodliar-Rensburg S et al. Mirtazapine treatment for azithromycin-associated akathisia. Am J Ther 2020; 28(6): e751-2.
- Gbinigie II, Lasserson D. Clarithromycin-induced akathisia: a class effect of macrolides? BMJ Case Rep 2016: bcr2016217421.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Azitromax, b) Ery-Max, c) Klacid OD. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 5. mars 2024).
- Lambrichts S, Van Oudenhove L et al. Antibiotics and mania: A systematic review. J Affect Disord 2017; 219: 149-56.
- Whittam D, Matthews R et al. Antibiomania: clarithromycin-induced neurotoxicity mimicking autoimmune limbic encephalitis. Pract Neurol 30. januar 2024: pn-2023-004035 (online ahead of print).
- Göktürk B, Erden S. Visual hallucinations induced by clarithromycin in a child: A case report and literature review. Clin Neuropharmacol 2019; 42(4): 142-4.
Publisert i
Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.