Hovedbudskap

• Overvei DILI ved funn av patologisk mønster i biokjemiske leverprøver
• Vurder sannsynligheten ved hjelp av LiverTox og R-verdien
• Seponer mistenkt legemiddelbehandling, kosttilskudd eller naturmedisin
• Diskuter gjerne med gastroenterolog, klinisk farmakolog eller RELIS
• Meld relevante leverrelaterte bivirkninger til RELIS via melde.no

Med et stigende forbruk av legemidler i befolkningen øker også forekomsten av uønskede virkninger. Legemiddelindusert leverskade, på engelsk drug-induced liver injury (DILI), er en sjelden, men potensielt alvorlig bivirkning av mange forskjellige legemidler. Leverskade er en hyppig årsak til at nye legemidler ekskluderes fra videre utprøving og markedsføring. Allikevel rapporteres DILI ved bruk av legemidler uten kjent potensiale for leverskade etter godkjenning. Den største undergruppen til DILI, idiosynkratisk DILI, er særlig utfordrende da den kan etterligne i prinsipp alle andre leversykdommer.

Hva er idiosynkratisk DILI?
Noen legemidler, for eksempel paracetamol, har et forutsigbart levertoksisk potensiale. Leverskade forårsaket av paracetamol er doserelatert, og vil kunne oppstå etter kort tid med lignende klinisk bilde hos alle som utsettes for tilstrekkelig høye doser (1, 2). Slike leverskader klassifiseres gjerne som toksisk DILI.

I motsetning til toksisk DILI forårsakes idiosynkratisk DILI av legemidler eller metabolitter uten direkte levertoksisitet (1, 2). Leverskaden medieres sannsynligvis via metabolske eller immunologiske mekanismer (2). Tilstanden er sjelden, gir variabel klinikk og oppstår gjerne lengre tid etter eksponering. Noen ganger kan leverskaden oppstå en tid etter avsluttet behandling, hvilket kan så tvil om årsakssammenhengen (3). Tabell 1 oppsummerer noen av de vesentligste forskjellene mellom toksisk og idiosynkratisk DILI (2, 3).

Klinikk
Idiosynkratisk DILI blir ofte oppdaget tilfeldig ved funn av forhøyede leverenzymer i blodprøver. Pasientene er som regel asymptomatiske, men kan også ha mer eller mindre uttalte ledsagersymptomer, slik som kvalme, feber, oppkast, trøtthet, sykdomsfølelse, ikterus, avfarget avføring, mørk urin og kløe. Hos 25 % kan man se feber, utslett og andre hypersensitivitetssymptomer. Noen pasienter kan til og med ha symptomer og funn forenlig med en fulminant leversvikt (2-4).

Forekomst
Idiosynkratisk DILI er en uvanlig bivirkning og oppdages derfor ikke alltid i kliniske studier før markedsføring av et nytt legemiddel (2, 4). Studier har estimert en årlig forekomst på under 20 personer per 100 000 i den generelle befolkningen, og opptil 1 % hos inneliggende pasienter (2, 4-8). Den reelle insidensen er dog fortsatt ukjent.

Det er rapportert stor geografisk variasjon i forekomsten av idiosynkratisk DILI (2, 8). Dette skyldes blant annet ulik demografi, genetikk og legemiddelbruk, men også forskjeller i diagnostiske kriterier og rapportering (8).

I Asia er forekomsten av DILI generelt høyere enn i Vesten. Ut over ovenstående årsaker kan dette også bero på at en stor andel av DILI-tilfellene i Asia skyldes bruk av tradisjonell urtemedisin. Denne undergruppen til DILI benevnes ofte som herb-induced liver injury (HILI)) og er et voksende problem også i vår del av verden (8, 9).

Legemidler som kan gi idiosynkratisk DILI
Idiosynkratisk DILI forårsakes hyppigst av antibiotika, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) og antiepileptika (2, 4). Blant enkeltlegemidler står amoksicillin-klavulansyre for flest tilfeller, fulgt av diklofenak, azatioprin, infliksimab, nitrofurantoin, isotretinoin, atorvastatin, isoniazid og doksysyklin (2, 4, 7). En vesentlig andel, opp mot 20 %, skyldes HILI (8).

Den amerikanske databasen LiverTox oppsummerer DILI-potensialet for over 1200 legemidler og et økende antall urtepreparater og kosttilskudd (10). Legemidlene kategoriseres fra A (sannsynlig årsak til leverskade) til E (usannsynlig årsak til leverskade) med bakgrunn i eksisterende litteratur. Ut over dette beskrives sannsynlig mekanisme, klinisk bilde, biokjemisk mønster og histopatologiske funn. LiverTox er en gratis, søkbar database som kan brukes av alle.

Risikofaktorer
Man kan sjelden forutse hvem som kommer til å utvikle idiosynkratisk DILI. Årsaken er sannsynligvis et komplekst samspill mellom pasient- og legemiddelrelaterte faktorer (4).

Genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisme og immunologiske faktorer spiller sannsynligvis en rolle. Man har blant annet funnet assosiasjoner mellom noen varianter av human leukocyte antigen-gener (HLA), cytokrom P450-enzymer (CYP) og idiosynkratisk DILI (2, 11). Dette er dog fortsatt et område som er relativt lite forstått.

Høy alder og kvinnelig kjønn har vært postulerte som pasientrelaterte risikofaktorer for DILI, men det finnes ikke klar evidens for dette. Det samme gjelder for de med eksisterende leversykdom (for eksempel ikke-alkoholisk fettlever og leverbetennelse), komorbiditeter, graviditet og kronisk alkoholoverforbruk. Noen av disse tilstander ser dog ut til å kunne betraktes som risikofaktorer i kombinasjon med bestemte legemidler (11).

Selv om eksisterende leversykdom eller komorbiditeter ikke er generelle risikofaktorer for utviklingen av DILI kan de tilsi et mer alvorlig forløp (11). Det kan dessuten gi differensialdiagnostiske utfordringer.

Blant legemiddelrelaterte risikofaktorer har man sett at høyere doser, høy fettløselighet, uttalt hepatisk metabolisme og dannelse av reaktive metabolitter kan være assosiert med økt risiko for leverskade (11). En annen risikofaktor er polyfarmasi på grunn av mulige farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner (2, 11).

Diagnose
Per i dag finnes ingen spesifikke biomarkører eller andre sikre diagnostiske tester for idiosynkratisk DILI. Diagnosen bygger derfor i høy grad på sannsynlighetsvurdering og utelukkelse av andre årsaker til leverskade.

I noen tilfeller sammenfaller leverenzymstigning med oppstart av et legemiddel og remisjon med seponering slik at ytterligere diagnostikk ikke er nødvendig. I andre situasjoner kan det være betydelig vanskeligere å finne ut av årsaken.

Seponering kan ha både diagnostisk og behandlingsmessig verdi. Det er derfor viktig å inkludere DILI som differensialdiagnostisk overveielse helt fra starten av. Nøye kartlegging av pasientens bruk av legemidler, samt eventuelle bruk av rusmidler, naturmedisin og kosttilskudd, er derfor helt sentralt i anamnesen med fokus på den tidsmessige sammenhengen.

Biokjemi
Alanin aminotransferase (ALAT), alkalisk fosfatase (ALP), bilirubin og INR er særlig relevante prøver i forbindelse med diagnostisering og oppfølgning av mistenkt DILI. Verdiene kan både si noe om alvorlighetsgrad og type leverskade, og kan suppleres med annen relevant biokjemi, for eksempel gamma-glutamyltransferase (GGT) for å sikre leveretiologi. Generelt er høy bilirubin og påvirket syntesefunksjon (høy INR og lav albumin) større faresignaler, enn ALAT- og ALP-stigning alene.

Tradisjonelt har det manglet samstemte diagnostiske kriterier for DILI. Drug-Induced Liver Injury Network) har derfor foreslått følgende biokjemiske diagnostiske kriterier (tabell 2).

Annen utredning
I mer alvorlige tilfeller eller der hvor det er stor usikkerhet omkring hva som er den utløsende årsaken til avvikende leverprøver, vil deler av utredningen foregå i samråd med eller i regi av spesialisthelsetjenesten.

Ultralydsundersøkelse anbefales av flere veiledere som rutineundersøkelse ved mistanke om DILI (12-14).

Få får utført leverbiopsi. Leverbiopsi er ikke nødvendig for å sette en diagnose, men det kan være relevant ved langtrukne eller atypiske forløp (2, 12-14). Det histologiske mønsteret er i seg selv ikke diagnostisk, men kan styrke sannsynlighetsvurderingen.

Endelig og sikker diagnose av idiosynkratisk DILI krever sannsynlighetsvurdering på alle ovenstående trinn parallelt med utelukkelse av andre årsaker til leverskade. Dette kan være en omfattende og tungvint prosess. Ut over LiverTox finnes også Roussel Uclaf Causality Assessment (RUCAM)-skalaen (15), et hjelpeverktøy utviklet til trinnvis sannsynlighetsvurdering av DILI. Denne finnes også tilgjengelig i en digital versjon (ReCAM) (16).

Håndtering
Ved mistanke om legemiddelutløst leverskade skal legemidlet som utgangspunkt seponeres og pasienten følges videre for å sikre remisjon (2, 12-14). I de fleste tilfellene normaliserer prøvene seg spontant i løpet av uker til måneder. Ikterus er et dårlig prognostisk tegn, og disse pasienter bør henvises til spesialisthelsetjenesten (2, 12-14).

Ved asymptomatisk lett leverenzymstigning som ikke oppfyller DILI-kriteriene, for eksempel ALAT ≥ 2-3 ganger øvre ref., trenger man ikke nødvendigvis å endre legemiddelbehandlingen. Noen legemidler kan gi en forbigående stigning i leverenzymer i oppstartsfasen, før leveren har adaptert seg til den nye behandlingen (12, 14). Man kan derfor velge å følge disse pasientene for å forsikre seg om at leverenzymstigningen ikke er vedvarende eller at den forverres.

Det finnes ingen absolutt konsensus for når et legemiddel bør seponeres eller når man bør henvise til spesialisthelsetjenesten. Man bør i hvert enkelt tilfelle gjøre en individuell vurdering ut fra hvilket legemiddel det dreier seg om, indikasjonen for legemidlet, sannsynligheten for DILI, alvorlighetsgraden av leverskaden og pasientens sårbarhet (14). Ved behov for drøfting kan man med fordel konferere med en spesialist innen enten gastroenterologi eller klinisk farmakologi, eller henvende seg til RELIS.

Nytt behandlingsforsøk?
Som utgangspunkt anbefales ikke å gjenoppstarte et legemiddel som har ført til idiosynkratisk DILI, da det finnes rapporter om kraftige immunreaksjoner og alvorlig leverskade ved ny eksponering (2, 12-14). Hvis man etter en nøye nytte-risikovurdering likevel velger å gjenoppta behandlingen, bør terskelen være lav for å avbryte ved tegn på ny leverpåvirkning. De fleste veiledere på området setter her en grense på ALAT ≥3 ganger øvre ref.