Hovedbudskap

• Både morfin og oksykodon kan brukes ved redusert nyrefunksjon, forutsatt at det tas visse forholdsregler. Morfin kan gis dersom en tar høyde for risiko for akkumulering av potent metabolitt, for eksempel ved å gi reduserte doser og øke doseringsintervallet. Oksykodon bør også administreres i lavere doser ved nyresvikt, og behandler bør være oppmerksom på mulighet for farmakokinetiske interaksjoner.
• Depotpreparatet OxyContin som markedsføres i Norge har et bifasisk absorpsjonsmønster, som betyr at noe legemiddel absorberes relativt hurtig og resten langsomt. Dette kan bidra til kort responstid.
• Vi har ikke funnet overbevisende dokumentasjon for påstanden om at oksykodon gir hurtigere innsettende effekt enn morfin.
• Tilgjengelig dokumentasjon tyder ikke på forskjeller i forekomst av opioidassosiert kvalme.
• Oksykodon skårer høyere på misbrukspotensiale enn morfin i studier med rusmiddelavhengige. Tilsvarende dokumentasjon på forskjeller ved bruk i terapeutisk setting finnes ikke, men alle opioider, inklusive oksykodon, har et avhengighetspotensial.

Farmakokinetiske forskjeller mellom morfin og oksykodon

Farmakokinetikken for morfin og oksykodon er noe ulik (se tabell nedenfor). Blant annet dannes det ved metabolisme av morfin en aktiv metabolitt (2). Oksykodon og morfin anslås å være like potente ved intravenøs administrasjon, men grunnet høyere biotilgjengelighet for oksykodon må dosen omtrent halveres ved overgang fra morfin til oksykodon tabletter. Oksykodon blir metabolisert av CYP-enzymer som kan påvirkes ved legemiddelinteraksjoner (3).

Er oksykodon bedre egnet enn morfin ved nyresvikt?

Nedsatt nyrefunksjon gir risiko for akkumulering og overdosering for alle opioider, men risikoen er størst for morfin (4). Metabolittene til både morfin og oksykodon elimineres i urin sammen med en liten andel uomdannet legemiddel. Oksykodons metabolitter ansees ikke som klinisk relevante (5). Morfin har derimot en aktiv metabolitt, morfin-6-glukuronid, som kan akkumulere i kroppen. Dette gir risiko for overdosering (6). I The Renal Drug Handbook oppgis det at halveringstiden av morfin-6-glukuronid er økt fra 3-5 timer ved normal nyrefunksjon til omtrent 50 timer ved etablert nyresvikt (7a). I preparatomtalen og i oppslagsverk er det angitt at morfin likevel kan gis ved nedsatt nyrefunksjon gitt at det tas høyde for fare for akkumulering av metabolitt. Dosen bør reduseres, doseringsintervallet forlenges og depotformulering unngås. Pasientene må overvåkes nøye over tid, også en stund etter at siste dose er administrert (4, 6, 7a).

Oksykodon kan være et rasjonelt alternativ ved behov for sterke opioider ved nedsatt nyrefunksjon, da man unngår akkumulering av potent metabolitt. Også for oksykodon er det imidlertid tilrådelig å redusere dosen og eventuelt øke doseringsintervallet ved nedsatt nyrefunksjon. Behandlere bør også være oppmerksomme på risiko for farmakokinetiske interaksjoner ved bruk av oksykodon, grunnet metabolisme via CYP-enzymer (CYP3A4 og CYP2D6) (4, 5, 7b).

Vi har i tabellen nedenfor oppsummert konkrete doseringsanbefalinger for morfin og oksykodon ved ulike grader av nedsatt nyrefunksjon slik de er angitt i The Renal Drug Handbook. Det anbefales å ha nalokson tilgjengelig ved administrering av morfin til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (7ab).

Finnes det formuleringer av oksykodon med flerfasisk frigivelse hvor noe frigis hurtig og resten forsinket?

Det er to depotpreparater med oksykodon på det norske markedet, OxyContin og Reltebon (i tillegg til kombinasjonspreparatene med nalokson, som vi ser bort fra i denne sammenhengen). I preparatomtalen til OxyContin angis et bifasisk absorpsjonsmønster med en relativt hurtig første absorpsjonsfase, etterfulgt av en mer langsom absorpsjonsfase. Det er imidlertid ikke oppgitt hvor mye legemiddel som frigjøres i hver fase (5). Tilsvarende bifasisk absorpsjonsmønster er ikke angitt for Reltebon (8). Vi vil derfor i utgangspunktet anta at denne ikke har bifasisk frigivelse, men det er vanskelig å si noe sikkert om dette. Preparatene er imidlertid angitt som medisinsk likeverdige og står på byttelisten til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Norsk legemiddelhåndbok angir dog at farmakokinetikken varierer mellom ulike depotpreparater og at «for OxyContin er responstiden så kort at det har blitt vanlig å bruke den som ledd i basisbehandlingen av akutt postoperativ smertebehandling» (9). I 2020 fikk RELIS en henvendelse som omhandlet overnevnte mulige kinetikkforskjeller mellom Reltebon og OxyContin. RELIS henviste da til at DMP har vurdert preparatene som byttbare uten merknader, og at bioekvivalensstudier viste at AUC og Cmax begge var innenfor det statistiske kravet (10).

I etterkant av publisering av RELIS-utredningen har vi fått ny informasjon som kompliserer spørsmålet om absorpsjonsprofil ytterligere. I amerikansk preparatomtale for OxyContin (Purdue Pharma) er det ikke nevnt noe om bifasisk absorpsjonsmønster, og Tmax er angitt til 4-5 timer som står i kontrast til Tmax på 3 timer i norsk preparatomtale for OxyContin (Mundipharma, datterselskap av Purdue Pharma). Årsaken til dette er at preparatet som er på det amerikanske markedet på et tidspunkt har blitt reformulert for å redusere risikoen for hurtigere effekt og derav større avhengighetspotensial ved eventuell manipulering/knusing av den originale formuleringen. Original formulering markedsføres ikke lenger på det amerikanske markedet (11).

Vi har fått bekreftelse fra DMP om at det er den originale formuleringen av OxyContin som er på det norske markedet. DMP oppgir også at Reltebon ble godkjent basert på bioekvivalensstudier mot original OxyContin. Vedrørende absorpsjonsmønsteret til original OxyContin finner vi en farmakokinetikkstudie fra 1996 hvor plasmakonsentrasjon-tid-data viser et bifasisk absorpsjonsmønster med en rask fase som omfatter 38 % av dosen og en mer langsom absorpsjonsfase av den resterende dosen på 62 % (12).

Ut fra dette må vi anta at Reltebon enten i likhet med original OxyContin har et bifasisk absorpsjonsmønster, selv om dette ikke er angitt i SPC, eller at eventuelle forskjeller i formulering mellom OxyContin og Reltebon ikke anses å være klinisk relevante. Vi synes også det er verdt å merke seg at OxyContin som markedsføres i Norge og i USA ikke har samme formulering, med angivelig raskere absorpsjon med originalt preparat (som finnes i Norge) enn med reformulert preparat (som finnes i USA). Av dette følger også at vi vurderer at det er korrekt å anta at risikoen for misbruk er større ved bruk av preparatet som er på det norske/europeiske markedet.

Gir oksykodon hurtigere innsettende effekt enn morfin?

I henhold til preparatomtaler og andre kilder er det overlappende responstider for perorale formuleringer av oksykodon og morfin. Indirekte sammenligninger kan imidlertid ikke legges til grunn for å slå fast eventuelle forskjeller i tid til effekt.

RELIS har flere ganger tidligere fått spørsmål om hvilket opioid – oksykodon eller morfin – som er best egnet ved akutt, postoperativ og kreftrelatert smerte. Konklusjonen har vært at det ikke finnes vitenskapelige holdepunkter for å hevde at det er klinisk relevant forskjell i effekt mellom de to opioidene ved sterke smerter (13-15). Cochrane publiserte i 2022 en oppdatert systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse for oksykodon ved kreftrelatert smerte. Metaanalysen inkluderte 24 randomiserte kontrollerte studier (RCT) som sammenlignet depotformuleringer av oksykodon og morfin, og forfatterne fant ingen relevante forskjeller i effekt. Tid til effekt ble ikke rapportert, men budskapet er likevel relevant (16).

Tid til effekt ved intravenøs administrasjon av oksykodon og morfin ved postoperativ smerte er undersøkt i et fåtall små studier. Mest relevant å nevne er liten RCT hos 39 pasienter med postoperative smerter etter bukkirurgi, publisert i 1991. Pasientene ble randomisert til doser á 0,05 mg/kg morfin eller oksykodon som ble administrert intravenøst hvert 5. minutt, frem til de ikke ba om flere doser, såkalt «first state of pain relief». Gruppen som fikk oksykodon nådde «first state of pain relief» etter i gjennomsnitt 28 minutter versus 46 minutter for gruppen som fikk morfin, og forskjellen var statistisk signifikant. Oksykodon-gruppen hadde behov for lavere totaldose enn morfin-gruppen (21 mg versus 34 mg) (17). Ved litteraturgjennomgang kan vi ikke finne at dette funnet er reprodusert i andre studier, og vi henviser til originalutredningen for en grundigere gjennomgang av alle aktuelle RCTer (1).

Vår konklusjon er at det ikke finnes overbevisende dokumentasjon for at oksykodon virker raskere enn morfin. På generell basis synes det å være sammenlignbar analgetisk effekt ved bruk av de to opioidene gitt peroralt i ekvipotente doser.

Gir oksykodon mindre kvalme enn morfin?

Flere metaanalyser viser at oksykodon ikke skiller seg fra de andre opioidene når det gjelder bivirkningsprofil. For eksempel fant en metaanalyse fra 2019 at relativ risiko (RR) for kvalme for oksykodon versus morfin var 1,07 (95 % konfidensintervall (KI) 0,82-1,39) og p-verdi 0,38, som betyr at resultatet ikke er statistisk signifikant (18). I Cochrane-artikkelen fra 2022 var RR for kvalme hos kreftpasienter på 0,93 (95 % KI på 0,77-1,12) for oksykodon versus morfin, men heller ikke i denne studien var forskjellen statistisk signifikant (16). Vår konklusjon er at det ikke er dokumentasjon for at oksykodon gir mindre kvalme enn morfin.

Er det forskjell i avhengighetspotensial mellom oksykodon og morfin?

En oversiktsartikkel fra 2012 oppsummerte resultatene fra dobbel-blindede overkrysnings-RCTer av subjektive og objektive ruseffekter av oksykodon, hydrokodon og morfin. Syv av studiene inkluderte kun pasienter som hadde en forhistorie med rusmiddelavhengighet. Overordnet viste oversiktsartikkelen at oksykodon hadde et betydelig misbrukspotensial på bakgrunn av høy «likeability»-skår (hvor godt man liker rusopplevelsen) og relativt lite negative subjektive effekter (19). I en spørreskjemastudie blant 88 opioidavhengige pasienter publisert i 2019 ble deltakerne bedt om å rangere ulike legemiddel-opioider med hensyn til hvor ettertraktet de var for dem selv, for rusmiljøet og hvilket de anså som mest avhengighetsskapende. Oksykodon ble rangert høyest på alle spørsmålene (20). Begge disse studiene har imidlertid flere metodologiske svakheter, og overførbarhet til pasientbehandling er usikker. Vi har ikke funnet studier som dokumenterer forskjeller i avhengighet eller «likeability» når opioidene brukes i en terapeutisk setting, men alle opioider har et avhengighetspotensiale.

Konklusjon

Både morfin og oksykodon kan gis ved redusert nyrefunksjon, forutsatt at visse forholdsregler følges. Ved behandling med morfin må det tas høyde for risiko for akkumulering av aktiv metabolitt, for eksempel ved dosereduksjon og/eller forlenging av doseringsintervall. Også oksykodon krever dosereduksjon ved nyresvikt, og det er viktig å være klar over at at CYP-metabolisme øker risikoen for legemiddelinteraksjoner. Flere kilder hevder at oksykodon virker raskere enn morfin, men dokumentasjonsgrunnlaget er sparsomt. Vi har ikke funnet dokumentasjon for at oksykodon på generelt grunnlag gir mindre kvalme enn morfin. Det finnes noe dokumentasjon på at oksykodon skårer høyere på «liking» (hvor godt man liker rusopplevelsen) og har høyere misbrukspotensial enn andre opioider, inkludert morfin, men eventuell forskjell i avhengighetspotensiale ved terapeutisk bruk er ikke undersøkt i vitenskapelige studier.