Tre ferske om DOAK

RELIS får stadig henvendelser om DOAK (direktevirkende antikoagulantia). Her presenteres 3 nye problemstillinger av mer generell interesse.

Dosering av DOAK ved over- eller undervekt

RELIS Vest fikk i februar 2024 spørsmål om det fantes noen oppdaterte retningslinjer for dosering av DOAK ved over- og undervekt. Disse pasientene var underrepresentert i de randomiserte kliniske studiene som førte til markedsføring av DOAK. Data og vurderinger for pasienter som avviker betydelig fra vanlig vekt (ekstrem vekt) er basert på retrospektive observasjonelle studier, og ekspertvurderinger.

Underbehandling av overvektige pasienter (> 120 kg) og overbehandling av undervektige pasienter (< 60 kg) er forbundet med risiko for respektive tromboemboli eller blødning. Dette er basert på forventninger om økt distribusjonsvolum av DOAK hos overvektige, og redusert distribusjonsvolum hos undervektige. For dabigatran og edoksaban foreligger minst dokumentasjon ved ekstrem vekt, mens det er noe erfaring med apiksaban, rivaroksaban og edoksaban. De tre sistnevnte er dermed DOAK som anbefales brukt ved ekstremvekt i henhold til gjeldende anbefalinger fra International Society of Haemostasis and Thrombosis (ISHT) og European Heart Rhythm Association (EHRA) fra 2021 (1).

Å dosere DOAK basert på legemiddelkonsentrasjoner er omdiskutert fordi det er manglende korrelasjon mellom konsentrasjon, antikoagulasjon og hendelser. EHRA forslår å vurdere slik monitorering hos pasienter med BMI ≥ 40 kg/m², mens ISHT ikke gjør det (1).

Dabigatran

For dabigatran som profylakse mot kardioembolisk slag er det beskrevet høyere konsentrasjoner av legemiddelet ved undervekt, og konsentrasjoner er positivt assosiert med risiko for blødning (2). Alder var viktigste kovariat blant mer enn 9 000 pasienter i en studie med 112 (1,3 %) iskemiske slag/systemisk emboli, og 323 (3,8 %) større blødninger. Vekt < 50 kg var assosiert med 21 % høyere konsentrasjon av dabigatran enn for vekt 50-100 kg, og 53 % høyere konsentrasjon enn vekt på 100 kg eller mer.  Faktorer som påvirket konsentrasjoner av dabigatran var alder, kreatinin-clearance, vekt og kjønn, men vekt var ikke en uavhengig risikofaktor i datamaterialet (2).

Forfatterne hevder at allikevel at det er usikkert hvorvidt monitorering av dabigatran har noe for seg fordi demografi/sykehistorie (f.eks. alder, nyrefunksjon og tidligere slag) er minst like viktig som konsentrasjon for kliniske hendelser (3). En oversiktsartikkel hevder at dabigatran ikke bør foretrekkes gitt legemiddelets farmakokinetikk og mangel på data ved mer ekstrem vekt (4).

For dabigatran viser utvidet produktomtale (SPC) til (5): «Det er svært begrenset klinisk erfaring med anbefalt dosering hos pasienter med kroppsvekt < 50 kg eller > 110 kg. På bakgrunn av tilgjengelige kliniske og kinetiske data er dosejustering ikke nødvendig (se pkt. 5.2), men nøye klinisk overvåking anbefales (se pkt. 4.4).»

Andre DOAK

Sammenlignet med dabigatran er det andre DOAK som er mer aktuelle ved ekstrem vekt. Kilde (1) viser til at apiksaban og rivaroksaban anbefales til overvektige i uendret dose, mens apiksaban i uendret dose og edoksaban i redusert dose anbefales til undervektige. Dette gjelder for behandling (vedlikeholdsdoser) ved tromboemboli og atrieflimmer (se figur).

Lav kroppsvekt påvirker dosering av edoksaban (7), og for apiksaban vil redusert dose (fra 5 mg x 2 til 2,5 mg x 2) avhenge av andre samtidige faktorer (f.eks. høy alder eller redusert nyrefunksjon) (8).

For rivaroksaban (9) beskrives følgende i utvidet produktomtale (SPC) for Xarelto (rivaroksaban): «Forskjellige vektkategorier – Svært høy eller svært lav kroppsvekt (<50 kg eller >120 kg) påvirket bare i liten grad plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban (under 25 %). Ingen dosejustering er nødvendig.»

En studie (9) undersøkte rivaroksaban blant friske frivillige kategoriserte deltakere med lav vekt (< 50 kg), referansevekt (70-80 kg), og overvektige (> 120 kg). Alle deltakerne fikk 10 mg x 1 av rivaroksaban. C_max var upåvirket hos overvektige, men var økt med 24 % hos undervektige. AUC var lik i de tre vektkategoriene. Konklusjonen i studien er at man ikke trenger å dosere dette legemiddelet basert på kroppsvekt alene.

Gitt at overvekt eller undervekt kan være assosiert med endring i organfunksjon er det viktig å følge med på spesifikke anbefalinger for dosering i respektive oppdaterte produktomtaler (6-8). Merk at for behandling av tromboemboli og atrieflimmer er det egen dosering ved oppstart før overgang til vedlikeholdsdoser (6-8).

I sekundærprofylakse for tromboemboli ved overvekt foreligger sparsom dokumentasjon, spesielt for apiksaban og edoksaban. Rivaroksaban kan prøves i uendret dose. Ved undervekt er reduserte doser av apiksaban and edoksaban, og vanlig eller redusert dose med rivaroksaban, foreslått (se Table 1 i referanse 1),

Konklusjon

Det foreligger mest dokumentasjon for apiksaban og rivaroksaban ved ekstrem vekt, noe mindre for edoksaban og minst dokumentasjon for dabigatran. Apiksaban og rivaroksaban anbefales til overvektige i uendret dose, mens apiksaban (uendret dose) og edoksaban (redusert dose) anbefales til undervektige. Dette gjelder behandling av tromboemboli og atrieflimmer.

Ved sekundærprofylakse er dokumentasjonsgrunnlaget svakere, men rivaroksaban i uendret dose er foreslått ved over- og undervekt. Dosering til pasienter med ekstrem vekt debatteres fremdeles, og dokumentasjonsgrunnlaget er sparsomt. Dabigatran bør ikke foretrekkes gitt legemiddelets farmakokinetikk og mangel på data ved mer ekstrem vekt.

Referanser

1. Talerico R, Pola R et al. Direct-Acting Oral Anticoagulants in patients at extremes of body weight: a review of pharmacological considerations and clinical implications. TH Open 2024; 8(1): e31-e41.
2. Reilly PA, Lehn T et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 321-328.
3. Reilley PA, Connolly SJ et al. Reply: Regarding the Effect of Dabigatran Plasma Concentrations. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2885-2886.
4. Kovert K, Branam DL. Direct-acting oral anticoagulant use at extremes of body weight: Literature review and recommendations. Am J Health-Syst Pharm. 2020; 77: 865-876.
5. Summary of Product Characteristics. Pradaxa. Pradaxa, INN-dabigatran etexilate (europa.eu). Besøkt 25. juni 2024.
6. Summary of Product Characteristics. Lixiana. Lixiana, INN-edoxaban (europa.eu). Besøkt 25. juni 2024.
7. Summary of Product Characteristics. Eliquis. Eliquis, apixaban (europa.eu). Besøkt 25. juni 2024.
8. Summary of Product Characteristics. Xarelto. Xarelto, INN-rivaroxaban (europa.eu). Besøkt 25. juni 2024.
9. Kubitza D, Becka M et al. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007; 47(02): 218–226.

Valg av DOAK ved høy alder og redusert nyrefunksjon

RELIS Sør-Øst fikk i mars 2024 spørsmål om det er faglig grunnlag for å velge et DOAK fremfor et annet med tanke på høy alder og redusert nyrefunksjon. Høy alder er vurdert som en av de viktigste risikofaktorene for både slag og blødning, og pasienter som er over 60 år utgjør en betydelig andel av forskrivning av DOAK. Forsiktighet ved redusert nyrefunksjon gjelder særlig for dabigatran, men nyrefunksjon kan også påvirke farmakokinetikk av rivaroksaban, apiksaban og edoksaban.

Utredningen viser til at edoksaban og apiksaban ser ut til å være fordelaktige siden de gir minst store blødninger, og kan i større grad enn dabigatran brukes ved redusert nyrefunksjon. Edoksaban har fordelen at det doseres en gang per døgn, mens det generelt foreligger mest erfaring med apiksaban ettersom edoksaban er nyere. Ved velfungerende farmakoterapi med DOAK er det etter vår vurdering er det likevel ikke grunnlag for å anbefale skifte fra edoksaban til apiksaban.

Utredningen som kan leses her Valg av DOAK – høy alder og redusert nyrefunksjon

DOAK etter kirurgi

RELIS Vest fikk i mars 2024 spørsmål om når man skulle reinnsette DOAK postoperativt etter hoftebrudd. I utredningen vises det til at reinnsetting 1–3 dager postoperativt, som er beskrevet i rutiner ved norske sykehus, er basert på flere forhold:

– Blødningsrisiko ved aktuell kirurgisk prosedyre

– Vurdering av pasientens nyrefunksjon

– Farmakodynamiske egenskaper til DOAK

– Farmakokinetiske egenskaper til DOAK

Det fremheves spesielt at antikoagulasjon er rask reverserbar ved seponering av DOAK før operasjon, og at effektiv antikoagulasjon gjenopptas raskt ved reinnsettelse av legemiddel.

Utredningen kan leses her DOAK etter kirurgi