Farmakologi

Klozapin er godkjent i Norge for behandlingsresistent schizofreni, definert som utilstrekkelig effekt av to andre antipsykotika, inkludert ett andregenerasjons antipsykotikum, samt for pasienter med alvorlige nevrologiske bivirkninger av andre antipsykotika (1). Det er en sammenheng mellom serumkonsentrasjon​ og risiko for visse bivirkninger, spesielt hypersalivasjon, sedasjon, delir, krampeanfall, takykardi og hypotensjon (2–4). RELIS har tidligere skrevet en artikkel om klozapin med fokus på behandlingseffekt og risiko for alvorlige bivirkninger, som kan være nyttig supplement til denne artikkelen (5).

Klozapin er et basisk legemiddel med høy grad av proteinbinding (95–98%) til alfa-1-surt glykoprotein (AGP), også kalt orosomukoid (1, 6). Legemidlet metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig av CYP1A2 til den aktive metabolitten desmetylklozapin (også kalt norklozapin), og i mindre grad av CYP2C19 og CYP3A4 (1, 7–8). Det anbefalte referanseområdet for serumkonsentrasjoner av klozapin er 300–2500 nmol/L (9).

Økt konsentrasjon av klozapin assosiert med infeksjon

Flere kasusrapporter har beskrevet økt konsentrasjon av klozapin i forbindelse med infeksjoner. En oversiktsartikkel fra 2018 identifiserte 40 ulike kasus der pasienter hadde samtidig infeksjon og klozapinkonsentrasjon på over 3000 nmol/L, eller minst 1800 nmol/L og samtidig kliniske symptomer på toksisitet. Til tross for at gjennomsnittskonsentrasjonen av klozapin var over 5000 nmol/L, ble det kun rapportert om ett tilfelle av krampeanfall (10).

To hovedteorier forklarer økningen i klozapinkonsentrasjon ved systemisk inflammasjon

Det finnes hovedsakelig to teorier som forklarer årsaken til at man kan se økning i klozapin ved systemisk inflammasjon og infeksjon. Den første teorien handler om at en økning i inflammasjonsmarkører, som IL-6, TNF-alfa, interferoner og CRP, er assosiert med nedregulering av CYP-aktivitet. Denne nedreguleringen fører til redusert metabolisme med høyere konsentrasjon av klozapin sammenlignet med metabolitten desmetylklozapin, altså økt klozapin/desmetylklozapin-ratio. I denne situasjonen vil biologisk aktiv, fri konsentrasjon av klozapin være økt, noe som gjør pasienter mer utsatt for toksisitet. Teorien er imidlertid i stor grad basert på dyre- og in vitro-studier (11–13).

Den andre teorien foreslår at nivåene av AGP øker ved inflammasjon. Siden klozapin og desmetylklozapin har en høy grad av binding til AGP, kan en økning i AGP-konsentrasjonen i forbindelse med inflammasjon eller infeksjon føre til økning i totalkonsentrasjonen av klozapin i blod (6). I denne situasjonen vil konsentrasjonen av fritt legemiddel, ikke endres nevneverdig. Dermed vil heller ikke risiko for toksisitet være endret. Dette kan være en beskyttende mekanisme, som delvis kan forklare hvorfor det er rapportert kasus med svært høye klozapinkonsentrasjoner uten symptomer på toksisitet (14).  Analysemetoder brukt i rutine skiller ikke mellom fritt og proteinbundet klozapin.

Vi har ikke funnet dokumentasjon som spesifiserer hvilken grad av inflammasjon eller infeksjon, målt ved CRP eller organdysfunksjon, som kreves for å forårsake en klinisk relevant økning i klozapinkonsentrasjonen. To studier fant signifikant økning i klozapinkonsentrasjon ved patologisk CRP-stigning (15–16). Studiene beskriver imidlertid ikke om pasientene hadde kliniske symptomer eller funn forenlige med toksisitet.

Røykeslutt og CYP-hemmende antibiotika kan også gi økning i serumkonsentrasjon

Andre faktorer som kan føre til økt konsentrasjon av klozapin ved infeksjon inkluderer røykeslutt og behandling med CYP-hemmende antibiotika. Tobakksrøyking induserer CYP1A2 som øker nedbrytningen av klozapin. Ved røykeslutt skjer en reversering av denne induksjonen innen 3–10 dager, noe som kan føre til en betydelig økning i klozapinkonsentrasjon. Den observerte økningen varierer betydelig, fra 50–400 % økning (1, 17–20). Det er viktig å merke seg at nikotin ikke induserer CYP1A2, og derfor vil røykesluttpreparat ikke påvirke dette enzymet. Studier har også vist signifikant økt konsentrasjon av klozapin ved behandling med CYP-hemmende antibiotika som ciprofloksacin (21–23).

Klinisk håndtering ved bruk av klozapin og samtidig inflammasjon og infeksjon

Vi har identifisert en konsensusrapport fra 2020 om bruk av klozapin under covid-19-pandemien, utarbeidet av en gruppe fra The Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group, som består av forskere og klinikere med erfaring og kompetanse innen schizofreni fra over 20 land. Forfatterne kommer med en anbefaling at dersom pasienter behandlet med klozapin utvikler feber og influensalignende symptomer, kan tegn på toksisitet av klozapin kreve at klinikere vurderer å redusere dosen av klozapin, opptil en halvering av dosen. Målinger av klozapinkonsentrasjon anbefales for å støtte beslutningstakingen (24). Bortsett fra den ene anbefalingen som ble lansert under covid-19-pandemien, har vi ikke funnet noen klare anbefalinger for behandling med klozapin ved inflammasjon/infeksjon med feberutvikling og CRP-stigning.

Det britiske legemiddelverket (MHRA) lanserte for noen år siden en anbefaling om å monitorere konsentrasjonen av klozapin ved røykeslutt, og ved behandling med legemidler som kan øke klozapinkonsentrasjonen, lungebetennelse eller alvorlig infeksjon, samt ved mistanke om toksisitet (25). Anbefalingen fokuserer på monitorering, og det angis ingen konkret anbefaling om dosereduksjon.

Konklusjon:

Klozapin er hovedsakelig indisert ved behandlingsresistent schizofreni, og unødig seponering av legemidlet kan potensielt frata pasienter med alvorlig sykdom effektiv behandling. Det er en assosiasjon mellom infeksjon og økt serumkonsentrasjon av klozapin, men det mangler retningslinjer som beskriver om, eller hvordan, doseendringer av klozapin bør foretas ved infeksjon. Ved infeksjon hos pasienter som bruker klozapin bør man være ekstra oppmerksom på symptomer og funn som kan indikere toksisitet. Behovet for effektiv behandling må veies opp mot eventuell risiko for bivirkninger.

Vi anbefaler at eventuelle endringer i doseringen skjer under nøye oppfølging, med både konsentrasjonsmålinger og en helhetlig vurdering av pasientens tilstand. Dette for å sikre at man ikke overser utvikling av eventuelle alvorlige bivirkninger, samtidig som man unngår unødige doseendringer som kan kompromittere effektiv behandling av pasientens psykoselidelse. Etter vår mening bør doseendringer ved infeksjon være en gjennomtenkt og individualisert beslutning.

Kontakt med klinisk farmakologisk avdeling kan være nyttig for ytterligere diskusjon og veiledning ved denne problemstillingen.