Klonidin ble opprinnelig forsøkt utviklet som slimhinneavsvellende nesedråper i 1960-årene, men sekretæren som først fikk prøve dem sovnet i et døgn og opplevde samtidig hypotensjon, bradykardi og tørr munn. Dette førte til endring av klinisk indikasjon til hypertensjon og en vesentlig reduksjon i dosering (1, 2). Siden klonidin kom på markedet på 60-tallet er det nesten blitt behandlet som et vidundermiddel som kan brukes mot det meste (2).

I Norge er det kun klonidin injeksjon indisert ved hypertensive kriser hos voksne som er godkjent og markedsført i dag (3). Klonidin tabletter og plaster forskrives likevel hyppig til en rekke off-label indikasjoner, blant annet forebyggende behandling mot migrene, tics/Tourettes syndrom hos barn og unge, hetetokter i menopause, hetetokter ved brystkreft eller gynekologisk kreft, palliativ smertebehandling i livets sluttfase, behandlingsresistent hypertensjon, abstinensreaksjoner ved seponering av opioider og benzodiazepiner, røyke- og alkoholavvenning, ADHD, angst, “tankekjør”, diabetisk nevropati, restless legs, insomni, PTSD med fler (4-8).

Man kan spekulere i om det snarere er mangel på velfungerende behandlingsalternativer for disse indikasjonene heller enn god dokumentasjon på effekt som driver forskrivingen av klonidin. I denne artikkelen har vi sett litt nærmere på de farmakodynamiske effektene til klonidin, bruk av klonidin ved behandling av abstinensreaksjoner av opioider hos voksne og mulig misbrukspotensial for klonidin.

Farmakokinetikk og dosering

Klonidin tabletter har en biotilgjengelighet på 70-80%, høy ved enkeltdosering (90%), men synkende ved gjentatt dosering (65%) (2). Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks) oppnås etter 1-3 timer (2, 9, 10). Klonidin har moderat proteinbindingsgrad, og omtrent halvparten av den absorberte dosen metaboliseres i leveren til 4-hydroksyklonidin og inaktive metabolitter, mens resten skilles uforandret ut i urinen. 4-hydroksyklonidin er i likhet med modersubstansen en alfa-adrenerg agonist, men på grunn av dens hydrofile egenskaper krysser den trolig blod/hjernebarrieren i mindre grad og har sannsynligvis ikke sentrale effekter. Elimineringstiden for klonidin varierer fra 5-20 timer og forlenges ved nedsatt nyrefunksjon (2, 4, 9-11).

Dosering av klonidin avhenger av indikasjon. Eksempelvis er anbefalt dosering i den engelske godkjente preparatomtalen (SPC) 0,050 mg x2 med mulig opptrapping til 0,075 mg x2 ved profylaktisk behandling av migrene eller ved vasomotoriske plager knyttet til menopausen (10). Ved hypertensjon ser man typisk doser opp til 0,6 mg/dag fordelt på 2-3 doser. Ved bruk mot opioidabstinens varierer anbefalte doseringer (12), eksempelvis er anbefalt dosering i oppslagsverket UpToDate fra 0,1 til 0,3 mg hver 6. til 8. time, altså fra 0,3 mg/dag til maksimalt 1,2 mg/dag (6). Uansett dosering er det viktig å følge nøye med på blodtrykket og trappe ned dosering før klonidin seponeres.

Klonidin må ikke seponeres brått på grunn av risiko for potensielt alvorlige seponeringsreaksjoner inkludert rebound hypertensjon (4, 5, 10). Ved seponering av klonidin brukt i normale doser, bør dosen reduseres gradvis over minst 2-4 dager (10). Ved bruk/misbruk av høyere doser klonidin over lengre tid kan det være nødvendig med nedtrapping over betydelig lengre tid og tettere oppfølging (13). Brå seponering av klonidin etter langvarig behandling med høye doser kan gi agitasjon, rastløshet, takykardi, rask økning av blodtrykk, hypertensjon, angst, tremor, svette, hypersalivasjon, hodepine, insomni, kvalme og oppkast (10, 13).

Farmakodynamikk klonidin

Klonidin er et imidazolinderivat som virker som en agonist på alfa-adrenerge reseptorer og imidazolinreseptorer. Klonidin er lipofilt og gir både sentralnervøs og perifer sympatikushemming (4-6). Locus coeruleus er en liten bilateral kjerne i hjernestammen. Den er hovedkilden til noradrenalin i sentralnervesystemet (CNS) (omtrent 70 % av all noradrenalin i CNS), og er vist å være involvert i reguleringen av et betydelig antall funksjoner (14).

Klonidins agonisme på presynaptiske alfa2A, alfa2B og alfa2C-reseptorer i locus coeruleus hemmer frigjøring av noradrenalin og andre eksitatoriske nevrotransmittere. Sedasjon, anxiolytisk og smertestillende effekt av klonidin er blitt tilskrevet påvirkningen av adrenerge alfa2A-reseptorer (2, 11). På grunn av reseptorheterogenitet kan noradrenerg stimulering føre til både aktivering og hemming av målceller. Postsynaptisk aktivering av alfa1-adrenerge reseptorer og beta-adrenerge reseptorer fører til celleaktivering, mens aktivering av alfa2-adrenerge reseptorer hemmer celler. Den endelige responsen av klonidin er redusert sympatisk utstrømning fra CNS (2, 4, 5, 14, 15). En rekke ulike nevrotransmittorer er involvert og eksakt mekanisme for de dempende effektene av klonidin er ikke eksakt klarlagt, men inkluderer trolig påvirkning av både adrenerge, GABA-erge og opioide reseptorer (14).

Den perifere sympatikushemmingen fører til at perifere kar i mindre grad responderer på konstringerende og dilaterende stimuli, og kan redusere vaskulære forandringer forbundet med migrene og flushing forbundet med overgangsalderen (10). Klonidin reduserer både hjertefrekvens, minuttvolum og total perifer karmotstand, som klinisk forårsaker en reduksjon i arterielt blodtrykk og puls (2, 4, 5, 15).

Opioidabstinenser

På grunn av sine alfa-adrenerge agonistiske effekter, brukes også klonidin til behandling av abstinenser av opioider. De euforiske effektene av opioider er hovedsakelig mediert via binding til opioid my-reseptorene. Abstinenssymptomene av opioider virker likevel ikke å være et resultat av endring i opioid my-reseptor ekspresjon, men heller et resultat av økt noradrenerg frigjøring (15).

Når en opioidagonist binder seg til opioid my-reseptorer på noradrenerge nevroner i locus coeruleus, undertrykkes frigjøring av noradrenalin, noe som resulterer i gjenkjennelige tegn på opioidforgiftning slik som sedasjon, hypotensjon og redusert respirasjonsfrekvens. Under opioidabstinens øker frigjøring av noradrenalin fra locus coeruleus igjen, som et nedstrøms resultat av økt syklisk adenosin monofosfat (cAMP). Klonidin hemmer overflødig frigjøring av noradrenalin fra locus coeruleus-nevroner gjennom presynaptisk alfa2-reseptoragonisme. På den måten reduserer klonidin tegn og symptomer på overdreven autonom aktivitet som for eksempel angst, takykardi, frysninger og hypertensjon, kjente symptomer ved opioidabstinens (9, 11, 15).

I følge Srivastava og medarbeidere er en vanlig klinisk observasjon at klonidin lindrer noen, men ikke alle, abstinenssymptomer av opioider. Jasinski og medarbeidere fant at klonidin, i større grad enn morfin, selektivt svekket de noradrenerge medierte symptomene på opioidabstinens, inkludert gjesping, diaforese, mydriasis/pupilledilatasjon og rektal temperatur, men undertrykte ikke subjektivt ubehag og forbedret ikke søvnatferd (15).

Effektdokumentasjon på klonidin ved akutte abstinensreaksjoner

Det er etter hvert lang klinisk erfaring med bruk av klonidin ved akutte abstinensreaksjoner, men effektdokumentasjon på slik bruk er fremdeles mangelfull. Både norske og europeiske retningslinjer nevner klonidin som et mulig behandlingsalternativ i avrusning fra opioider, men europeiske retningslinjer fraråder rutinemessig bruk av klonidin ved denne indikasjonen (8, 12, 16).

Forfatterne av en systematisk litteraturgjennomgang fant at behandling med en alfa2-agonist (fem studier med klonidin, en med lofeksidin) var mer effektiv enn placebo for å unngå alvorlige abstinenssymptomer (relativ risiko (RR) 0,32, 95% konfidensintervall (KI) 0,18-0,57) og ga større sannsynlighet for å lykkes med behandlingen (RR 1,95, 95% KI 1,34-2,84) (15, 17).

Sammenlignet med metadon i reduserende dosering oppstod og forsvant abstinensplager tidligere, og behandlingsvarigheten var kortere med alfa2-agonistbehandling, men det var ingen signifikant forskjell i behandlingssuksess eller alvorlighet av abstinenssymptomer mellom de to behandlingsalternativene (12 studier) (15, 17).

Sammenlignet med buprenorfin hadde klonidin dårligere effekt på abstinenssymptomene og mer bivirkningsproblematikk. Buprenorfin var assosiert med lavere abstinensscore (n=902, syv studier), lengre retensjon i behandling (n=558, fem studier), og hadde økt sannsynlighet for vellykket behandling/seponering (n=1264, 12 studier, RR 1,59, 95% KI 1,23 – 2,06), sammenlignet med alfa-2-agonistene klonidin og lofeksidin. Skalaene som ble brukt til å vurdere alvorlighetsgraden av abstinenser varierte mellom studiene og utelukket følgelig en direkte sammenligning (15, 17).

Klonidin gir mindre potensial for misbruk, fører til kortere behandlingsvarighet og bidrar til å unngå langvarig gjenværende abstinenssymptomer som kan oppstå med metadon (15, 16). Likevel har klonidin mer bivirkninger, høyere frafallsrate og større abstinensubehag (spesielt hypotensjon og sedasjon) sammenlignet med buprenorfin (16, 17).

Bivirkninger

De fleste bivirkningene av klonidin er doseavhengige, lite alvorlige, og klonidin anses som et legemiddel som generelt er godt tolerert i vanlige doser. De uønskede effektene er i all hovedsak en forlengelse av klonidins farmakologiske effekter. De vanligste bivirkningene inkluderer kvalme, magesmerter, diaré, forstoppelse, hodepine, hypotensjon, utmattelse, emosjonell ustabilitet/depresjon, munntørrhet, seksuell dysfunksjon, svimmelhet og sedasjon (2, 4, 5, 10, 11).

Symptomene som oppstår ved supraterapeutiske doser eller misbruk skyldes generalisert sympatisk depresjon og inkluderer hypotensjon, nedsatt bevissthet, ledningsforstyrrelser, bradykardi, hypotermi, miosis/pupillekonstriksjon, respiratorisk depresjon, anfall, av og til oppkast og veldig sjelden hypertensjon (1, 10, 13). Det er viktig å merke seg at klonidin i hovedsak er et sentralt virkende legemiddel og skiller seg følgelig fra andre perifertvirkende antihypertensive legemidler, med blant annet andre bivirkninger, potensielle farmakodynamiske interaksjoner og additive effekter.

Bivirkning eller ønsket effekt?

Skillet mellom ønskede og uønskede effekter har siden klonidin først ble utprøvd som slimhinneavsvellende og markedsført som antihypertensivum blitt utvisket/tonet ned. Den uttalte sedative effekten som opprinnelig var å betrakte som en bivirkning utnyttes i dag som en ønsket farmakologisk effekt i flere tilfeller ved off-label bruk av klonidin. Det er varierende grad av dokumentasjon på effekt og sikkerhet ved flere av indikasjonene klonidin forskrives mot. Likevel er det flere av bruksområdene som man etter hvert har fått lang klinisk erfaring og hvor bruk av klonidin har blitt vanlig behandling. Bruk av klonidin ved akutte abstinensreaksjoner og forebyggende bruk av klonidin mot abstinenssymptomer ved opioidnedtrapping hos barn er eksempler på slik praksis (7, 8, 12, 15-17).

Misbruk, avhengighet og seponeringsproblemer av klonidin?

På bakgrunn av de relativt få rapportene på misbruk av klonidin klassifiserte Verdens helseorganisasjon legemidlet som å ha svært lavt misbrukspotensial i 1989. De fleste lærebøker innen medisin og psykiatri nevner ikke muligheten for misbruk av klonidin. Likevel finnes det flere kasuistikker og enkeltrapporter som beskriver misbruk, illegal omsetning og abstinensreaksjoner ved seponering av klonidin (5, 13, 18-20).

Det kan ikke utelukkes at misbruk av klonidin kan maskeres av misbruk av andre vanedannende legemidler eller rusmidler. Symptomene som oppstår ved bråseponering etter langvarig bruk av høye doser klonidin kan ligne abstinenssymptomer på andre substanser og potensielt feiltolkes. Gitt relativt utstrakt forskrivning og få antall rapporterte tilfeller av misbruk, er risikoen sannsynligvis lav, men behandler bør likevel være klar over potensialet for misbruk og videresalg. Klonidin brukes blant annet hos pasienter med tidligere eller pågående misbruk av andre substanser, og oppslagsverket Statpearl gjør oppmerksom på at ved bruk mot en avhengighet kan man overføre avhengigheten til klonidin i stedet (5).

Oppsummering

Det er ikke et nytt fenomen at legemidler utvikles for én tilstand, men effekt eller bivirkningsprofil fører til at indikasjonen blir endret, eller utvidet. Sildenafil var opprinnelig utviklet for å bli et antihypertensivum og behandling mot angina, og GLP-1-analogene ble utviklet for å behandle diabetes type 2. “Drug repositioning” eller “Drug repurposing” utgjør i dag en betydelig del av “nye legemidler”.

Klonidin er, i motsetning til de fleste konvensjonelle antihypertensiva, et sentralt virkende legemiddel. Klonidins farmakologiske påvirkning er hovedsakelig mediert av agonisme på sentrale alfa2-adrenerge reseptorer, noe som gir en rekke effekter og bivirkninger utover blodtrykkssenkning. I lys av dette er det ikke overraskende at klonidin er blitt forsøkt ved mange tilstander, til dels med svært ulik etiologi.

Klonidins sedative og anxiolytiske effekter gjør at det ikke er urimelig å tenke på klonidin som “beroligende” som man har gjort med benzodiazepiner. Flere av tilstandene klonidin brukes mot off-label er både akutte (for eksempel opioidabstinens) og belastende (for eksempel PTSD) for pasienten, der toleransen for bivirkninger kan være høy. Til tross for dette bør man begrense utbredt bruk ved slike ikke-studerte tilstander basert på den enkelte leges kliniske erfaring. Ideelt bør all legemiddelbehandling først undersøkes i randomiserte, kontrollerte studier (RCT) for å etablere blant annet dosering, behandlingslengde og effekt-/bivirkningsprofil, slik det gjelder for konvensjonell legemiddelbehandling.

Vi vet ikke hvor stor andel av off-label forskrivningen som kommer fra allmennleger og hvor mye som er startet av andre spesialister. Uansett er det viktig at man ved kontinuering av behandling, re- eller ny-oppstart av behandling i allmennpraksis vet hva man mener å behandle med klonidin, hvordan man følger opp pasienten inkludert med tanke på mulige bivirkninger, trapper opp og ned dose og seponerer ved manglende tiltenkt effekt. Ved mangel på informasjon som er nødvendig for å gjøre disse vurderingene er vår anbefaling at annen relevant spesialitet bør konfereres.