To «gamle» virkestoff ble til nytt legemiddel for vektreduksjon

Mysimba inneholder virkestoffene bupropion og naltrekson, og har siden 2015 hatt markedsføringstillatelse i Norge (6). Bupropion hemmer selektivt reopptak av noradrenalin og dopamin, i tillegg til å ha minimal serotonerg virkning (4,6,7,8). Fra tidligere har bupropion (Wellbutrin) blitt brukt i behandling av depresjon og røykavvenning (6,7). Naltrekson er en spesifikk opioidantagonist, og blokkerer dermed effekten av opioider. Naltrekson har lenge også blitt brukt til behandling av opioid- og alkoholavhengighet (6,7).

Dosene som brukes for vektreduksjon er omtrent de samme dosene eller høyere enn dosene som brukes med de to virkestoffene hver for seg for andre indikasjoner. Det kan derfor forventes tilsvarende effekter og bivirkninger (8).

Forventet effekt

Naltrekson-bupropion er i hovedsak i fire kliniske studier, som inkluderte 4536 pasienter med fedme eller overvekt, sett å gi 3,7-5,7 % vektreduksjon sammenlignet med 1,3-1,9 % i placebogruppen. Pasientene fikk i tillegg livsstils- og kostholdsrådgivning (9). Det var imidlertid 50 % av pasientene som fullførte de 56 ukene behandlingen varte i studiene (7). Behandlingen har blitt rangert nest lavest av alle behandlinger med vektreduserende effekt i en oversiktsartikkel i European Heart Journal, og har vist seg å være mindre effektiv for vektnedgang enn GLP-1-analoger (1). Naltrekson-bupropion har heller ikke vist noen effekt mot kliniske komplikasjoner som er relatert til overvekt i de kliniske studiene (4).

Flere kontraindikasjoner og potensielt alvorlige bivirkninger

Bupropion-naltrekson har flere kontraindikasjoner, og de viktigste er ukontrollert hypertensjon, tidligere krampeanfall, bipolar lidelse, akutt avvenning fra alkohol eller benzodiazepiner eller opioider, samt pågående opioidbehandling. Det foreligger i tillegg en rekke forsiktighetsregler, blant annet ved psykisk sykdom, predisponerende faktorer for krampeanfall, diabetes og hjerte- og karsykdom (6). Det er naturlig å tenke at dette vil gjelde mange i målgruppen for behandling med bupropion-naltrekson.

På grunn av risiko for potensielt alvorlige bivirkninger er ikke bupropion-naltrekson anbefalt som førstevalg i den amerikanske kilden UpToDate ved behandling av overvekt (7). Legemiddelet har også, på grunn av de potensielt alvorlige bivirkningene, vært på det franske uavhengige tidsskriftet Prescrires liste over legemidler som bør unngås siden 2017 (4). Ved medikamentell behandling av overvekt hos voksne i Norge må bupropion-naltrekson av kostnadshensyn forsøkes før GLP-1-analoger dersom det ikke er kontraindikasjoner (1,2).

Takykardi, hjerteinfarkt og hypertensiv krise

Da Mysimba (naltrekson-bupropion) fikk markedsføringstillatelse var det med en forpliktelse til å undersøke kardiovaskulær sikkerhet ved langtidsbruk. Bakgrunnen for dette var at det i kliniske studier ble sett en høyere forekomst av takykardi, hjerteinfarkt og økt blodtrykk i gruppene som mottok naltrekson-bupropion sammenlignet med placebogruppene (4).

Resultatene av en interimanalyse fra studien som opprinnelig skulle undersøke forekomsten av alvorlige kardiovaskulære hendelser, «CVOT studien», ble ifølge Prescrire ikke vurdert som mulig å tolke av FDA. Totalt 8905 pasienter var inkludert i denne studien (4,10). To studier har etter dette blitt hhv stoppet og ikke igangsatt. For en tredje studie har ikke EMA godkjent protokollen på grunn av at de vurderte studiedesignen til å være utilstrekkelig til å undersøke langsiktig kardiovaskulær sikkerhet (4,5). I 2021 ble «hypertensiv krise» lagt til forsiktighetsregler for behandling med naltrekson-bupropion, og dette er noe av bakgrunnen for at EU-kommisjonen nå har bedt EMA om å gjennomgå risiko-nyttebalansen for naltrekson-bupropion på nytt (4).

Risiko for krampeanfall

Krampeanfall er en sjelden bivirkning (0,1%-0,5%) av naltrekson-bupropion, og er først og fremst sett ved høye doser (over 300 mg) bupropion (6,10). Det skal derfor utvises forsiktighet ved forskrivning av naltrekson-bupropion til pasienter som samtidig bruker legemidler som kan senke krampeterskelen da dette kan medføre additive interaksjoner, inkludert antipsykotika, antidepressiva, antimalariamidler, tramadol, teofyllin, systemiske steroider, kinoloner og sederende antihistaminer (6).

I kliniske studier med 4536 pasienter, fikk tre av pasientene som ble behandlet med naltrekson-bupropion krampeanfall etter ca. 2 og 4 måneders behandling. En av pasientene hadde også hypoglykemi, hvilket kan predisponere pasientene for krampeanfall. Ingen slike tilfeller forekom i placebogruppene (10).

Advarsel om interaksjoner mellom opioider og naltrekson-bupropion

EMA valgte nylig å gå ut med en sterkere advarsel om interaksjoner mellom Mysimba (naltrekson-bupropion) og opioidholdige legemidler. Årsaken er at det kan oppstå sjeldne, men svært alvorlige og potensielt livstruende, bivirkninger som serotonergt syndrom og krampeanfall ved samtidig bruk. For å minimere denne risikoen anbefaler EMA at naltrekson-bupropion ikke brukes hos personer som får behandling med opioider. Dette kommer i tillegg til de eksisterende kontraindikasjonene om at naltrekson-bupropion ikke må brukes av personer på langvarig behandling med opioider (3).

I tillegg vil det få store konsekvenser hvis pasienter som skal ha kirurgiske inngrep ikke får god nok smertelindring på grunn av interaksjon med naltrekson. På bakgrunn av dette anbefaler EMA at man ved planlagte kirurgiske inngrep pauser behandlingen med naltrekson-bupropion minst tre dager før behandling med opioider (3).

Det foreligger også en farmakokinetisk interaksjon mellom tramadol, kodein og bupropion. Bupropion hemmer, via leverenzymet CYP2D6, metabolisme av både tramadol og kodein til aktive metabolitter. Konsekvensen er nedsatt konsentrasjon av aktive metabolitter og økt risiko for terapisvikt (manglende smertedemping). Bupropion i kombinasjon med tramadol og kodein er derfor lite hensiktsmessig, og bør unngås. Doseøkning kan heller ikke anbefales på grunn av kraftig økning i nivåene av modersubstans med risiko for bivirkninger. Dette vil også medføre en uforutsigbar, og mulig utilstrekkelig, økning i nivåene av aktiv metabolitt (9).

Naltrekson-bupropion og psykisk sykdom

I kliniske studier (unntatt CVOT-studien), med totalt 4536 pasienter, ble det sett psykisk sykdom hos 22,2% av pasientene på naltrekson-bupropion mot 15,5 % i placebogruppen. De mest hyppige var angst, søvnforstyrrelser og psykotiske symptomer (10). Det er i tillegg rapportert om svimmelhet og kognitive symptomer som blant annet oppmerksomhetssykdom, hukommelsessvikt og tretthet (10). Pasienter med bipolar lidelse skal ikke behandles med naltrekson-bupropion (1). Som for andre antidepressiva har også bupropion vist en økt risiko for selvmordsrelatert atferd sammenlignet med placebo (7). I tillegg er blant annet insomni, agitasjon, angst og forvirring kjente psykiske bivirkninger av bupropion (8).

Bivirkningsrapporter

I RELIS har vi mottatt flere bivirkningsrapporter på naltrekson-bupropion siden det kom på markedet, både for psykiske bivirkninger, krampeanfall og smerter på grunn av manglende analgetisk effekt av opioider. Vi vet det er stor underrapportering av bivirkninger, og ønsker derfor å oppfordre til at alle mistenkte bivirkninger meldes både for dette legemiddelet og andre.