Bupropion kan senke krampeterskelen, og RELIS har opp gjennom årene fått flere henvendelser og bivirkningsmeldinger relatert til kramper ved bruk av bupropion. Selv om dette angis å være en sjelden bivirkning, er kramperisiko noe som bør vurderes før oppstart, men også under behandlingen, da annen legemiddelbruk, livsstilsfaktorer og endret helse kan påvirke totalrisikoen.

Bupropion
Bupropion er en noradrenalin og dopamin reopptakshemmer som opprinnelig ble utviklet som et antidepressivum, først markedsført i USA i 1985 under merkenavnet Wellbutrin. Bruksområdet ble etter hvert utvidet, og på slutten av 90-tallet ble bupropion-preparatet Zyban godkjent for bruk ved røykeavvenning (1-4). I 2015 ble kombinasjonspreparat med bupropion og opioidantagonisten naltrekson (Mysimba) godkjent av europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) for bruk mot fedme, og preparatet ble markedsført i Norge i 2017 (5, 6). Zyban er ikke lenger markedsført i Norge, men bupropion-preparater mot depresjon og fedme er fortsatt på markedet (7). Bupropion brukes trolig også noe off-label, blant annet ved ADHD (1, 8).

Tall fra Legemiddelregisteret viser at mellom 50 000 og 60 000 norske pasienter fikk forskrevet legemidler som inneholder bupropion i 2022 og 2023 (9), noe som tilsvarer om lag 1 % av den norske befolkningen. Kombinasjonspreparatet bupropion/naltrekson utgjorte om lag 70 % av forskrevet bupropion i denne perioden, og var i 2022 det hyppigst forskrevne vektreduserende legemidlet i Norge (5, 9). Dokumentert vektnedgang er lavere sammenlignet med glukagonlignende peptid-1-analogene (10), og EMA har advart om potensielle problematiske interaksjoner med enkelte andre legemidler, samt risiko for alvorlige bivirkninger, deriblant kramper (11, 12).

Kramperisikoen er doserelatert
Risiko for krampeanfall ved bruk av bupropion er godt dokumentert og vist å være doseavhengig (1, 6). I tidlige kliniske studier med ikke-depotformulert bupropion var insidensen av krampeanfall 2,8 % ved bruk av doser på 600–900 mg/dag, 2,3 % ved 600 mg/dag, og 0,3 % ved doser under 450 mg/dag (13). Risiko for kramper førte til at bupropion ble midlertidig trukket fra det amerikanske markedet på 80-tallet, kort tid etter markedsføring. Bupropion ble etter noen år reintrodusert med anbefalt maksimaldose på 450 mg/dag, samt advarsel om risiko for kramper (1, 3, 4). Senere har utvikling av depotformuleringer som gir lavere serumkonsentrasjonstopper trolig også bidratt til redusert risiko for kramper. Alle bupropion-preparatene som er på markedet i Norge i dag er depotformulerte (6, 7).

Bupropion er kontraindisert ved historikk på krampeanfall og hos pasienter med bulemi eller anoreksi, da det er vist spesielt økt risiko hos sistnevnte grupper. Videre anbefales forsiktighet ved risikofaktorer som ytterligere kan øke kramperisikoen, deriblant historikk på hodetraumer, samtidig bruk av andre legemidler som kan senke krampeterskelen, misbruk av alkohol, andre rusmidler eller sentralstimulantia og diabetes behandlet med hypoglykemiske midler eller insulin (1, 6).

Ved bruk av anbefalte doser hos pasienter uten kjente risikofaktorer angis kramperisikoen å være lav. Ifølge de norske preparatomtalene forekommer kramper sjeldent, anslagsvis hos om lag 0,1 % av pasientene (1). Sammensatte sykdomsbilder med komorbiditet gjør imidlertid at man noen ganger vurderer oppstart med bupropion hos pasienter med potensielle risikofaktorer. Risikofaktorer kan også endres etter at pasienten har startet med bupropion, for eksempel ved interkurrent sykdom eller ved oppstart av andre legemidler.

Interaksjoner kan øke kramperisikoen
I tillegg til farmakodynamiske interaksjoner som følge av samtidig bruk av andre legemidler med kjent kramperisiko, kan kramperisikoen påvirkes gjennom farmakokinetiske interaksjoner. Bupropion metaboliseres hovedsakelig via CYP2B6 til den aktive metabolitten hydroksybupropion, som er om lag halvparten så potent som modersubstansen. Ved steady state er plasmakonsentrasjon av hydroksybupropion 20 ganger høyere enn for bupropion, og metabolitten vil dermed trolig likevel være ansvarlig for mesteparten av den farmakologiske aktiviteten (14, 15). Både CYP2B6 polymorfisme og farmakokinetiske interaksjoner som følge av samtidig bruk av legemidler som påvirker CYP2B6 vil kunne påvirke serumnivået av bupropion og den aktive hovedmetabolitten, og dermed potensielt påvirke både effekt og bivirkninger. Det er imidlertid ikke kjent om forholdet mellom bupropion og hydroksybupropion påvirker kramperisikoen (3, 6). Bupropion er for øvrig en potent hemmer av CYP2D6, og kan øke serumkonsentrasjon av legemidler som metaboliseres via dette enzymet (1, 6, 16).

BUDSKAP

• Vurder pasientens risiko for kramper før oppstart med bupropion.
• Vurder risikoen under behandlingen, og vær oppmerksom på at risikoen kan øke ved samtidig bruk av andre legemidler som senker kramperisikoen og/eller gjennom farmakokinetiske interaksjoner.
• Selv om kramper er kjent ved bruk av bupropion, er dette en alvorlig bivirkning som bør meldes via melde.no for å gi økt kunnskap om eventuelle risikofaktorer.