Oppsummering

Ved samtidig bruk av NSAIDs og lavdose ASA i en kort periode hos relativt friske personer, virker risiko for gastrointestinale blødninger å være moderat. Personer som bruker lavdose ASA er allerede i en risikogruppe for bivirkninger generelt i form av økt sykdomsbyrde. Skrøpelige pasienter som tar lavdose acetylsalisylsyre (ASA) for kardiobeskyttende effekter, bør unngå tillegg av NSAIDs. Dersom lege vurderer at en pasient som behandles med lavdose ASA trenger å bruke NSAIDs i en periode, må blant annet generell blødningsrisiko, hjerte-karfunksjon, risiko for mage- tarmbivirkninger, nyrefunksjon, skrøpelighet, lengde på kur og dose, samt interaksjoner med andre legemidler vurderes.

Bakgrunn

Intro til NSAIDs og ASA
NSAIDs er nyttige medikamenter ved behandling av ulike smerte- og inflammasjonstilstander (1), og for eksempel urinsyregikt (2). Selv om ASA er et NSAID, brukes ASA i dag først og fremst i lav dose for å forebygge blodpropp (1).

Alle NSAIDs virker hovedsakelig ved å hemme enzymet syklooksygenase (COX), som er viktig for produksjonen av prostaglandiner. COX finnes i to former: COX-1 og COX-2. COX-1 er til stede i mange vev og bidrar blant annet til blodplatefunksjon og beskyttelse av mageslimhinnen. Hemming av COX-1 kan føre til økt risiko for blødning og magesår. Hemming av COX-2 er viktigste forklaring for den antiinflammatoriske og analgetiske effekten av NSAIDs, da COX-2 oppreguleres ved inflammasjon. NSAIDs omfatter både de tradisjonelle som hemmer både COX-1 og COX-2 (ikke-selektive hemmere) og koksiber som er selektive COX-2 hemmere. ASA skiller seg fra tradisjonelle NSAIDs ved å hemme COX-1 irreversibelt, og denne effekten oppnås allerede i lave doser (1). Selv om ASA er et NSAID med lignende bivirkningsrisiko vil begrepene brukes separat i utredningen.

Risikofaktorer for bivirkninger av NSAIDs
Som følge av virkningsmekanismen gir bruk av NSAIDs blant annet økt risiko for gastrointestinal toksisitet, ulike kardiovaskulære effekter og nyresvikt (3-5). Aktuelle risikofaktorer for gastrorelatert toksisitet (og dermed eksempelvis blødning) av NSAIDs er tidligere ukomplisert magesår, alder >65 år, høydose NSAID-behandling og samtidig bruk av ASA (inkludert lavdose), glukokortikoider eller antikoagulantia (3). Pasientfaktorer som øker risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser med NSAIDs inkluderer tidligere kardiovaskulær sykdom, høy alder, mannlig kjønn, samt hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes og røyking (4). Aktuelle risikofaktorer for NSAIDs-indusert nyresvikt er volummangel, medisiner (diuretika, ACE-hemmere, ARB-er, kalsineurinhemmere), cirrhose, hjertesvikt, nefrotisk syndrom, hyperkalsemi (alvorlig), kronisk nyresykdom, nyrearteriestenose og høy alder (5). Listene over risikofaktorer er ikke uttømmende. Vi nevner også at COX-2-hemmere og diklofenak er kontraindisert ved ulike hjerte-kartilstander (1). Personer som bruker lavdose ASA for kardiobeskyttende effekter er vanligvis allerede i en risikogruppe for bivirkninger ved bruk av NSAIDs.

Blødningsrisiko ved bruk av NSAIDS og ASA separat
En registerstudie fra 2011 estimerte at bruk av lavdose ASA ga en relativ risiko for øvre gastrointestinal blødning på 1,80 (95 % KI, 1,59-2,03) sammenlignet med personer som ikke brukte ASA (kontrollgruppen) (6).

I RELIS sin kampanje om “Riktigere bruk av NSAIDs” fra 2015 er det angitt at “Alle NSAIDs medfører økt risiko for alvorlige mage/ tarm-bivirkninger (perforasjon, blødning eller obstruksjon). Risikoøkningen er minst for selektive COX-2-hemmere (RR = 1,81, 95% KI 1,17 – 2,81) og diklofenak (RR = 1,89, 95% KI 1,16 – 3,09) og størst for ibuprofen (RR = 3,97, 95% KI 2,22 – 7,10) og naproksen (RR = 4,22, 95% KI 2,71 – 6,56)” (7).

Gastrointestinal blødningsrisiko ved samtidig bruk av NSAIDs og ASA
Samtidig bruk av ASA og NSAIDs øker blødningsrisiko (6,8-10). Risiko vil være ulik avhengig av skrøpelighet hos pasienten, dose, lengde på kur og type NSAIDs. Vi har inntrykk av at publikasjoner ikke registrerer hvor lenge NSAIDs er brukt sammen med ASA, noe som er av betydning.

En registerstudie fra 2011 fant at relativ risiko for øvre gastrointestinale blødninger ved bruk av lavdose ASA sammen med lav-/middels dose NSAIDs var 2,63 (95 % KI, 1,93-3,60), mens høydose NSAIDs ga en relativ risiko på 2,66 (95 % KI, 1,88-3,76) (6).

I en studie med 319 pasienter innlagt på sykehus med nedre gastrointestinale (GI)-blødninger fant forfatterne at bruk av lavdose ASA alene ikke økte risiko for nedre GI-blødninger. Odds ratio for nedre GI-blødninger ved bruk av NSAIDs ble funnet å være 2,3, mens bruk av NSAIDs og ASA sammen ga 4,3 i odds ratio (11). Studien fremheves i editorial i tidsskriftet, da risikoen for mage-tarmblødning ved bruk av blodplatehemmende legemidler ofte kommer fra analyser av tidligere studier, og man tradisjonelt har sett på én type medisin om gangen hos spesifikke pasientgrupper. I tillegg har tidligere studier ofte fokusert på blødninger i øvre del av mage-tarmsystemet, eller på mage-tarmblødning generelt. Det trekkes frem at i det aktuelle studiematerialet var det flere røykere (som er en risikofaktor for divertikulær blødning) i populasjonen som ble undersøkt enn det som er vanlig i den vestlige del av verden, samt at legemiddelet med høyeste risiko, loxoprofen, ikke er på markedet i for eksempel USA (12). Vi vet fra før av at ulike NSAIDs gir forskjellig risiko for GI-blødning (7). Når i tillegg kriteriene for GI-blødning og pasientene som inngår i studiene kan være ganske ulike, blir det krevende å finne eksakte tall.

Direktoratet for Medisinske Produkter (DMP) angir i sin interaksjonsdatabase om konvensjonelle NSAIDs og lavdose ASA at “Økt risiko for magesår og -blødning. I størrelsesorden en fordobling av risikoen er rapportert i epidemiologiske studier. Risikoøkningen har størst betydning når den absolutte bakgrunnsrisikoen er høy, som hos eldre individer. I tillegg kan NSAIDs gi en mulig nedsatt platehemmende effekt av acetylsalisylsyre. Data er motstridende, randomiserte og kontrollerte kliniske studier mangler, og det er usikkert om effekten i så fall kun eksisterer for ibuprofen og eventuelt også for naproksen, eller om det er en gruppeeffekt som gjelder alle konvensjonelle NSAIDs” (13).

Baseline blødningsrisiko uten bruk av ASA eller NSAIDs
I prospektiv kohortstudie av 359 166 personer uten hjerte- og karsykdom som ikke fikk platehemmende behandling, varierte risikoen for en ikke-dødelig større blødningshendelse per 1000 personår fra 1,8 hos menn i alderen 30 til 39 år til 6,4 hos menn i alderen 70 til 79 år, og fra 1,5 hos kvinner i alderen 30 til 39 år til 5,0 hos kvinner i alderen 70 til 79 år. De fleste hadde gastrointestinale blødninger (14).

Absolutte tall for blødningsrisiko, to ulike utgangspunkt
Med baseline risiko for å utvikle gastrointestinal blødning på 1,8 per 1000 personår (som hos menn 30-39 år, referanse 14), og relativ risiko for gastrointestinal blødning på 2,66 ved bruk av NSAIDs og ASA sammen (ved bruk av høydose NSAIDs, referanse 6), vil ca. 5 av 1000 personer årlig få en gastrointestinal blødning ved bruk av NSAIDs og ASA sammen.

Med baseline risiko for å utvikle gastrointestinal blødning på 6,4 per 1000 personår (som hos menn 70-79 år, referanse 14), og relativ risiko for gastrointestinal blødning på 2,66 ved bruk av NSAIDs og ASA sammen, vil dette utgjøre en absolutt risiko for at 17 av 1000 personer årlig får en gastrointestinal blødning ved bruk av NSAIDs og ASA sammen.

Den absolutte risikoen for gastrointestinal blødning ved kombinasjon av ASA og NSAIDS er ikke spesielt høy for personer med lav baseline risiko. Ved bruk av lavdose ASA angir UpToDate at man allerede har moderat risiko for gastroblødning (3), og vi har forholdt oss videre til dette. Kliniker må ta høyde for at det er ofte mye man ikke vet om pasientgrunnlaget i studiene som legges til grunn for utregningene, eksempelvis all komorbiditet, doser av NSAIDs , type NSAIDs og lengde på kur.

Mer om datakvalitet- gastrointestinal blødningsrisiko
En systematisk oversiktsartikkel om gastrointestinale effekter av kortikosteroidbruk i kliniske studier, med forfattere fra Oslo universitetssykehus, viste at det var upresise tekster i publiserte artikler om emnet. Kriterier for gastrointestinal blødning i de underliggende studiene var i tillegg ofte tvetydige, noe som førte til lav grad av enighet mellom reviewerne i studien om hvordan data skulle tolkes (15). Dette er dessverre et typisk trekk ved datakvalitet når det gjelder bivirkninger av legemidler.

Motvirker NSAIDs platehemmende effekt av ASA?
Det finnes indikasjoner på at ikke-selektive NSAIDs, som ibuprofen, motvirker de blodplatehemmende effektene av lavdose ASA, men at COX-2-hemmere ikke gjør det. Noen, men ikke alle epidemiologiske studier, har vist at ikke-selektive NSAIDs reduserer de kardiobeskyttende effektene av lavdose ASA (7).

Skille medikamentene i tid?
Flere kilder anbefaler å vurdere å skille inntak av ASA og NSAIDs i tid (3,9) for å redusere risiko for bivirkninger. Kildene er imidlertid ikke enige i om dette kun gjelder ved kronisk bruk og om det gjelder ved bruk av enterotabletter som lavdose ASA. Vi har ikke godt belegg for å anbefale å skille inntak av ASA og NSAIDs i tid.

Tillegg av protonpumpehemmer
Ved bruk av lavdose ASA alene er det ingen generell anbefaling om å legge til protonpumpehemmer. Tillegg av protonpumpehemmer kan være aktuelt ved økt blødningsrisiko og sammenhengende bruk av NSAID i mer enn fire uker. Også når ASA kombineres med NSAIDs i en kortere periode kan tillegg av protonpumpehemmer være aktuelt (16).

Smertestillende doser av ASA – ikke kombiner med NSAIDs
Pasienter som tar smertestillende doser av ASA, bør ikke ta NSAIDs på grunn av økt blødningsrisiko (3,8).

Paracetamol og/eller lokal bruk av NSAIDs
NSAIDs virker godt ved akutte smertetilstander med en inflammatorisk komponent, men effekten er langt mer beskjeden ved kroniske lidelser. For mange smertetilstander vil paracetamol være et godt valg. Ved overflatiske bløtdelsskader eller smerter i hudnære ledd (for eksempel hender, knær og ankler) vil NSAID-gel være et godt alternativ. Disse gelene gir tilsvarende lokal effekt som ved bruk av tabletter, men langt mindre risiko for alvorlige bivirkninger (7).