FEZOLINETANT (VEOZA)
Fezolinetant kom på markedet i starten av 2024 under handelsnavnet Veoza, og er indisert for behandling av moderate til alvorlige vasomotoriske symptomer (VMS) assosiert med menopause, der hormonterapi er kontraindisert eller ikke ønskelig (1).

Fezolinetant er en ikke-hormonell selektiv nevrokinin 3 (NK3)-reseptorantagonist som påvirker termoreguleringssenteret i hypothalamus og reduserer varmesignaler (1,2). Senteret stimuleres ved aktivering av NK3-respetorer og hemmes via negativ feedback fra østrogen. Synkende østrogennivåer, slik som ved menopause, fører til mindre negativ feedback/ubalanse og gir symptomer som vasodilatasjon i huden og svetting (hetetokter) (3).

Effekten av fezolinetant ble undersøkt i Skylight 1 og 2-studiene. Ved spørsmål om bedring av hetetokter svarte om lag 48% av kvinnene som brukte fezolinetant at disse plagene var mye bedre etter 12 uker, mens 24% i placebogruppen oppga bedring (4). Reduksjon av hyppighet og alvorlighetsgrad av vasomotoriske symptomer kan medføre forbedring av livskvalitet (5), og gi bedre søvn hos menopausale kvinner (6).

Kontraindikasjoner
Fezolinetant er kontraindisert ved blant annet samtidig bruk av moderate eller sterke CYP1A2-hemmere. Fezolinetant anbefales heller ikke ved kronisk nedsatt leverfunksjon eller DILI, ved kjent eller tidligere brystkreft, eller ved østrogenavhengige maligniteter (1).

FEZOLINETANT OG SIKKERHET/BIVIRKNINGER
Et ikke-hormonelt alternativ til behandling av VMS ble positivt mottatt. Nedenfor vil noe av det som så langt er kjent angående bivirkninger ved bruk av fezolinetant gjennomgås. Vi har valgt ut produsentens studier, et svar til denne studien fra Douxil et al, samt innspill fra tidsskriftet Prescrire. Det er ikke gjort en systematisk gjennomgang av litteraturen.

Sikkerhetsstudier (Kagan et al) (4)
I Kagans arbeid omtales studiene SKYLIGHT 1 og 2. Disse studiene var dobbeltblindede, placebo-kontrollerte studier der kvinner i alderen 40-60 år med moderate VMS plager var randomisert til å få placebo, fezolinetant 30 mg eller fezolinetant 40 mg. Etter 12 uker ble også placebogruppen randomisert til å få fezolinetant 30 eller 40 mg. Sistnevnte regime ble gjennomført over 40 uker. I uke 4, 12 og gjennom hele studieperioden (til og med uke 52) viste legemidlet seg å ha effekt ved å redusere grad og hyppighet av VMS.

SKYLIGHT 4 var en placebo-kontrollert, dobbeltblindet 52 ukers “safety” studie. Her ble sikkerhet av fezolinetant vurdert ut fra forekomsten av behandlingsfremkalte bivirkninger (“treatment-emergent adverse events” (TEAEs)), og disse ble ikke regnet som legemiddelrelaterte. I hver gruppe ble det påvist milde til moderate TEAEs (55,3% for placebo, 62,9% for fezolinetant 45 mg og 65,4% for fezolinetant 30 mg). Forfatterne vurderte tallene som ganske like i de tre gruppene. De vanligste TEAEs var infeksjoner i øvre luftveier, hodepine og covid-sykdom.

Økte leverenzymer oppstod hos 1,5-2,3% av kvinnene som ble behandlet med fezolinetant. Disse var asymptomatiske, og leverenzymene normaliserte seg ved seponering, alvorlig leverskade ble ikke påvist.

Sikkerhetsdata for påvirkning av endiometriet var innenfor FDA-kriterene. Det ble ikke vist noen økt risiko for benigne og ikke-benigne neoplasmer ved sammenligning med placebo. Forfatterne konkluderer med at samlede data bekrefter sikkerhet og toleranse over 52 uker ved bruk av fezolinetant.

“Letter to the editor” fra Douxils et al (7)
I juni 2025 skriver Douxfils et al et “Letter to the editor” i tidsskriftet Studies of advanced therapy angående artikkelen omtalt ovenfor. Forfatterne stiller spørsmål til størrelsen og beregningen av den økte risikoen for neoplasmer assosiert med bruk av fezolinetant. De hevder at tallene brukt for beregning av risiko for både benigne og ikke-benigne nespolasmer er uriktige (noe for lave sett ut fra Kagans egne tabeller i supplementary). De finner ut fra egne beregninger at det er en statistisk signifikant økt risiko for maligne neoplasmer ved bruk av fezolinetant.

De stiller videre spørsmål angående risiko ved bruk av fezolinetant tilknyttet legemidlets virkningsmekanisme. Når det spesifikt gjelder NK3-antagonisme, bør underliggende mekanismer assosiert med økt risiko for cancer undersøkes (mer detaljer kan leses i selve artikkelen). To punkter vil her belyses nærmere; Blokkering av NK3-reseptor, med mulig akkumulering av NKB, som kan aktivere NK1-reseptor har vært forbundet med progresjon av cancer. Mulig økt cancerrisiko kan også skje ved hemming av NK3-mediert NKB stimulering og undertrykking av kisspeptin. (Kisspeptin er et peptid som lages i hypothalamus og styrer pubertetsstart (8), det kan blant annet hemme vekst av kreftceller (9)).

Forfatterne understreker at langtids sikkerhetsdata er nødvendig for å gi helsepersonell og pasienter nyansert informasjon om en potensiell risiko ved å å bruke fezolinetant ved VAS (7).

Respons på “letter to the editor” fra Kagan et al (10)
Forfatterne av den opprinnelige studien, Kagan et al., publiserer et “response to the letter to Douxfils article”. De hevder at Douxfils beregning av risiko for blant annet neoplasmer er uriktige og unøyaktive, og de konkluderer med at tallene ikke støtter en mulig legemiddelrelatert økt risiko for neoplasmer relatert til bruk av fezolinetant.

De avviser også en mulig hypotese om at akkumulering av NKB kan aktivere NK1-reseptor og bidra til cancerprogresjon. De nevner at dette ikke vil kunne skje ved fysioligiske betingelser, forklart ut fra at den nødvendige konsentrasjonen av NKB som kreves for å konkurrere med substans P (for å binde NK1 reseptor) ikke vil være tilstrekkelig (affiniteten av NKB til NK1R er over 500 ganger lavere enn for substans P). Teoretisk betraktes dette derfor ikke som en reell risiko. De nevner også at kisspeptin sin mulige rolle i cancerutvikling ikke er bekreftet.

Oppsummert sier de at analyser av kliniske data, regulatoriske enheter og epidemiologsk litteratur ikke støtter at bruk av fezolinetant kan bidre til en mulig økt risiko for neoplasmer. De hevder de har svart ut spørsmålene til Douxfils, og at et neoplasme-signal tilknyttet bruk av fezolinetant ikke er sett i årene etter markedsføringen.

ER FEZOLINETANT TRYGG Å BRUKE NÅR KONTRAINDIKASJONER IKKE FORELIGGER?

Prescrire januar 2026 (11)
Tidsskriftet Prescrire publiserte nylig en artikkel; “Fezolinetant for menopause-related hot flushes. Too risky?” Det er viktig å merke seg at noe av innholdet vil gjengis, uten videre drøfting, vi vurderer ikke validiteten av det forfatterne skriver. Her omtales kun Skylight studiene, selv om Prescrire også sier noe om en annen studie (Daylight-studien).

Forfatterne bemerker at Skylight 4 hovedsakelig var satt opp for å se på bivirkninger av fezolinetant. Overordnet var alvorlige bivirkninger rapportert hos 3,8% av kvinnene i fezolinetant-gruppen, og hos 2,3% i placebo-gruppen.

Hepatotoksisitet
Det var rapportert mer enn tredoblede alanin transaminas (ALT) verdier i Skylight 4 (1,9% versus 0,9% i placebo-gruppen), og unormale leverfunksjonstester; (5,3% versus 4,9% i placebo). Kvinner med en historie med leversykdom var ekskludert. Til opplysning er tilfeller av leverskade med gulsott indusert av felozinetant rapportert i litteraturen etter markedsføring.

Kommentar; Norske legemiddelmyndigheter/Direktoratet for medisinske produkter anbefaler at leverfunksjonstester bør tas før og under behandling pga. dokumenterte tilfeller av leverskade (12). Ved visse tilfeller av forhøyede leververdier eller symptomer på leverskade bør behandlingen seponeres (3).

Gastrointestinale plager og smerter
I Skylight 4 var følgende bivirkninger rapportert som hyppige når fezolinetant ble vurdert opp mot placebo; diare (3,9% versus 2,6%), ryggsmerter (3% versus 2,1%) og magesmerter (2,1% versus 0,8%).

Nevropsykiatriske sykdommer
Rapporterte bivirkninger inkluderte; insomni 3,9% i fezolinetant gruppen versus 1,8% i placebo-gruppen i Skylight 4. Svimmelhet ble registrert med en forekomst på 1,2% versus 0,6% (placebo) i Skylight 1 og 2. I de kliniske studiene og i dyredata ble det ikke registrert seponeringssymptomer hos de som brukte fezolinetant.

Økt risiko for kreft
I Skylight 1,2 og 4 var det rapportert flere tilfeller av cancer etter ett års behandling med fezolinetant sammenlignet med placebo (17 versus 1 case). 1/3 av tilfellene var hudkreft, mens de andre inkluderte endometrie adenocarsinom, brystkreft og cancer colon.

I de offentlige vurderingene i USA og Europa fremkom det at den økte forekomsten av kreft med fezolinetant trolig var et tilfeldig funn, siden legemidlets virkningsmekanisme ikke er knyttet til kreft, og det at ingen genotoksiske eller karsinogene effekter ble funnet. Likevel bør risikoen vurderes ved langtidsbehandling.

OPPSUMMERING
Inntil mere er kjent bør fezolinetant brukes med varsomhet og etter en individuell nytte/risiko vurdering, og bare til de som ikke har andre alternativer, og i begrenset tid. Pasientene bør følges tett med tanke på bivirkninger og leververdier bør monitoreres tett. Mer data er nødvendig før det kan sies noe sikkert om sikkerheten ved bruk av fezolinetant.

Meld bivirkninger på mistanke
Meldinger fra helsepersonell kan være et tidlig varsel om nye bivirkninger, og gir legemiddelfirmaer og myndigheter mulighet til å undersøke videre. Du trenger ikke være sikker på at det er en sammenheng mellom legemiddelbruken og pasientens reaksjon eller symptomer for å melde. Det er ved å melde på mistanke at man kan oppdage nye, mulige bivirkninger. Det er bedre å melde én gang for mye enn én gang for lite.
Siden fezolinetant er et ganske nytt legemiddel, er det spesielt nyttig å få informasjon om alvorlige bivirkninger og bivirkninger som ikke er beskrevet i preparatomtalen.

Mistenkte bivirkninger meldes elektronisk via portalen www.melde.no