Vektreduserende legemidler får stor oppmerksomhet

På verdensbasis ser man en dramatisk vekst i fedme blant barn, unge og voksne. Globalt har forekomsten av fedme hos barn og unge økt med 244% fra 1990 til 2021, og forventes å stige ytterligere med 121% innen 2050. Uten tiltak vil rundt en tredjedel av verdens barn og unge, hele 746 millioner, ha overvekt eller fedme innen 2050, hvorav halvparten vil ha fedme. Barn i alderen 5–14 år, særlig gutter, er mest utsatt, og regioner som Nord-Afrika, Midtøsten, Latin-Amerika og Oseania vil oppleve de største økningene (1). Uten handling kan lav- og mellominntektsland stå overfor folkehelsekriser. Det er derfor et økt behov for handling, både i Norge og globalt (1-3).

Disse folkehelseutfordringen krever en bred tilnærming som inkluderer forebygging, livsstilsendringer og behandling, inkludert legemiddelbehandling for enkelte pasientgrupper. Over 172 000 personer i alderen 18–79 år brukte vektreduserende legemidler i Norge i 2024, som er en kraftig økning fra tidligere år (2). Den økende bruken av vektreduserende legemidler illustrerer hvordan farmakologiske tiltak spiller en stadig større rolle i behandlingen av pasienter med overvekt og fedme. Det debatteres ofte at fokuset på behandling med legemidler er for stort, og at det i større grad bør settes inn forebyggende tiltak. Behandling med legemidler kan anses som en kortvarig “quick fix” på et større, ofte langvarig og mer komplekst problem.

Til tross for at pasientene går opp i vekt igjen etter seponering av vektreduserende legemidler (4, 5), som dermed gjør at det kreves livslang behandling for å vedlikeholde et eventuelt vekttap, har Direktoratet for medisinske produkter (DMP) nylig vurdert at det er kostnadseffektivt å behandle mer enn 70.000 nordmenn med kroppsmasseindeks (KMI) over 35 og samtidig innehar minst to vektrelaterte sykdommer. En slik behandling vil koste Folketrygden mer enn 100 millioner kroner i året. Helse- og omsorgsdepartementet skal nå vurdere om dette bevilges i statsbudsjettet (6).

Det skjer mye innen utvikling av vektreduserende legemidler, og blant legemidler på markedet per nå har særlig tirzepatid (Mounjaro) og semaglutid (Wegovy) fått stor oppmerksomhet. Hva viser tilgjengelig dokumentasjon om forskjeller i effekt og sikkerhet mellom legemidlene?

Denne artikkelen er en uavhengig faglig gjennomgang basert på publisert litteratur og er ikke ment som behandlingsanbefaling.

Er tirzepatid dosert høyere?
Per i dag brukes tirzepatid og semaglutid i Norge som subkutane injeksjoner med vektreduksjon som indikasjon. Samtidig har forskningen på perorale GLP-1-analoger til vektreduksjon skutt i været. Denne artikkelen omhandler injeksjonspreparatene med indikasjon vektreduksjon.

Semaglutid har godkjent indikasjon vektreduksjon for bruk hos ungdom (>12 år) og voksne med vedlikeholdsdose og maksimal anbefalt ukentlig dosering på 2,4 mg (7). Tirzepatid har godkjent indikasjon vektreduksjon og diabetes type 2, hos voksne. Anbefalt vedlikeholdsdose er 5, 10 eller 15 mg én gang ukentlig, hvor 15 mg er maksimalt anbefalte dose (8).

Doseekvivalensen mellom GIP- og GLP-1 reseptoragonisten tirzepatid og GLP-1 reseptoragonisten semaglutid er ikke fullstendig kartlagt. Tirzepatid i dosene 10 mg og 15 mg er vist å gi et større vekttap enn semaglutid i dosene 1,7 mg og 2,4 mg (9). Det kan ikke utelukkes at forskjeller i relativ dosering mellom legemidlene bidrar til observert effektforskjell. Det kan samtidig ikke utelukkes at farmakologiske forskjeller mellom legemidlene også bidrar. Det trengs mer forskning for å få svar på dette.

Forfatterne av en studie gjennomført av produsenten av tirzepatid (SURMOUNT-5) angir at tillegget av GIP-agonist (sammen med GLP-1-agonist) hos tirzepatid antas å gi høyere vektreduksjon enn ved bruk av GLP-1-agonist alene, slik som semaglutid (9). Prescrire har tidligere oppgitt at eventuell effekt knyttet til virkningen på GIP-reseptorer er uklar (10). Det foreligger per i dag ikke dokumentasjon som viser at GIP-komponenten alene bidrar til vektreduksjon.

I en studie på pasienter med diabetes type 2 oppgir forfatterne at laveste dose tirzepatid (5 mg) ser ut til å gi lik reduksjon i langtidsblodsukker (HbA1c) og kroppsvekt sammenliknet med den høyeste dosen av semaglutid (2 mg) som er godkjent for semaglutid som antidiabetika (produktnavn Ozempic) (11).

Europakommisjonen har nylig gitt godkjenning av en høyere vedlikeholdsdose på 7,2 mg av semaglutid (12, 13).

En mye omtalt sammenlignende studie (SURMOUNT-5)
En mye omtalt og etterspurt artikkel som sammenligner effekt og sikkerhet, basert på en såkalt head-to-head-studie, mellom Eli Lilly and Companys tirzepatid (Mounjaro) og Novo Nordisks semaglutid (Wegovy), er blitt publisert (9) og resultatene ble presentert under European Congress on Obesity (ECO 2025) i Málaga (14).

Studien, kalt SURMOUNT-5, ble publisert i New England Journal of Medicine og undersøkte effekt og sikkerhet av tirzepatid sammenlignet med semaglutid for behandling av fedme hos personer uten diabetes type 2. Det var en åpen, randomisert og kontrollert fase 3b-studie med 751 deltakere, som ble fulgt i 72 uker. Deltakerne fikk enten tirzepatid (10 eller 15 mg ukentlig, n=374) eller semaglutid (1,7 eller 2,4 mg ukentlig, n=376) (9).

Resultater
I den aktuelle studien ble følgende forskjeller observert: Ttirzepatid ga et gjennomsnittlig vekttap på 20,2% sammenlignet med 13,7% for semaglutid, en forskjell på 6,5 prosentpoeng. I tillegg oppnådde en større andel i tirzepatidgruppen betydelig vekttap: 52,4% oppnådde minst 20% vekttap og 31,6% oppnådde minst 25%, mot henholdsvis 28,3% og 16,1% i semaglutidgruppen. Også reduksjonen i midjeomkrets var større med tirzepatid (minus 18,4 cm) enn med semaglutid (minus 13,0 cm) (9).

Når det gjelder bivirkninger, rapporterte 76,7% av deltakerne som fikk tirzepatid, og 79,0% av dem som fikk semaglutid, minst én bivirkning som enten oppstod eller forverret seg under behandlingen. De vanligste bivirkningene var gastrointestinale, som kvalme, forstoppelse, diaré og oppkast. De fleste var milde til moderate og oppstod hovedsakelig under doseopptrappingen, med noe variasjon i mønster mellom gruppene (9).

Gastrointestinale plager var også den vanligste årsaken til at deltakere avbrøt behandlingen. Dette skjedde oftere i semaglutidgruppen (5,6%) enn i tirzepatidgruppen (2,7%). Derimot var reaksjoner på injeksjonsstedet vanligere blant de som fikk tirzepatid (8,6%) enn blant de som fikk semaglutid (0,3%) (9).

Svakheter med studien
Studien var ikke blindet, og både deltakere og forskere visste hvilken behandling som ble gitt. Dette utgjør en metodologisk svakhet, som kan ha påvirket resultatene. I tillegg var studien finansiert og designet av Eli Lilly and Company, produsent av tirzepatid (9). Produsentfinansiering er vanlig innen legemiddelutvikling, men kan introdusere systematiske skjevheter. Kjennskap til hvilken behandling man mottar, og informasjon deltakerne mottar om legemidlene, kan for eksempel påvirke hvordan deltakerne rapporterer bivirkninger, eller hvordan de gjennomfører livsstilsendringer. Åpent studiedesign kan også føre til skjevheter i hvordan forskerne vurderer effekt og sikkerhet, og hvilken informasjon som gis. Når både studiedesign og finansiering kommer fra kun produsenten av det ene legemidlet, kan det svekke tilliten til resultatene.

Studien representerer samtidig den hittil mest direkte sammenligningen mellom de to legemidlene.

Hva sier andre studier om effekt og sikkerhet av semaglutid og tirzepatid?

Prescrire
I 2024 publiserte det franske tidsskriftet Prescrire en vurdering av tirzepatid med overskriften: Tirzepatide in type 2 diabetes: No better than a GLP-1 agonist. Bakgrunnen for vurderingen er to randomiserte studier som inkluderer pasienter med diabetes type 2 hvor den doble agonisten (GLP-1- og GIP) tirzepatid reduserte HbA1c og kroppsvekt mer enn en GLP-1-agonist. I kontrollgruppene i disse studiene ble imidlertid GLP-1-agonisten brukt i en lavere dose enn den maksimale dosen som anbefales i preparatomtalen, noe som påvirket resultatene i favør av tirzepatid. Ingen av studiene ble designet for å evaluere effekten av tirzepatid mot de kliniske komplikasjonene av diabetes. Tirzepatid ser ut til å ha en lignende bivirkningsprofil som GLP-1-agonister. Effektene knyttet til virkningen på GIP-reseptorer er uklare. Forfatterne konkluderer med at i praksis har tirzepatid per midten av 2024 ikke vist seg å representere et konkret klinisk fremskritt i forhold til GLP-1-agonister i behandling av diabetes type 2 (10).

Wen et al.
I april 2025 ble en systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse publisert, som inkluderte fire studier som sammenlignet tirzepatid og semaglutid direkte hos til sammen 28 827 personer (n= 14870 tirzepatid/13928 semaglutid) med diabetes type 2. To av studiene var randomiserte og kontrollerte (RCT), mens de to andre var retrospektive observasjonsstudier. Dosene som ble gitt for tirzepatid varierte fra 2,5 mg til 15 mg (det vil si opptil høyeste godkjente dose), og semaglutiddosen var lav og fra 0,5 mg til 1 mg (det vil si ikke opptil høyeste godkjente dose). Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 35,9 uker. Forfatterne konkluderte med at tirzepatid ga større gjennomsnittlig vekttap, men også høyere forekomst av gastrointestinale bivirkninger. I denne studien foreligger det også metodologiske svakheter, slik som å inkludere både RCT og observasjonsstudier da studiedesign og inklusjonskriterier er ulike og kan gi skjevheter. I tillegg at den gitte dosen semaglutid (0,5-1 mg) er lavere enn det man maksimalt titrerer opp til ved diabetes (2 mg daglig) og at doseavhengige bivirkninger, som gastrointestinale bivirkninger, av semaglutid derfor kan være rapportert i mindre grad (15).

Safwan et al.
En annen fersk systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse inkluderte 13 RCT med til sammen nesten 27 000 deltakere med fedme, uten diabetes, hvor sikkerheten av semaglutid og tirzepatid ble sammenlignet med placebo som kontroll. I to av studiene ble liraglutid inkludert som kontroll i tillegg. Metaanalysen inkluderer en stor overvekt av data på bruk av semaglutid (n=23106 semaglutid, n= 3788 tirzepatid) og ti av de tretten studiene omhandlet semaglutid versus placebo. Syv av studiene doserte 2,4 mg semaglutid, to studier doserte semaglutid i «lavdose», henholdsvis 0,05 mg – 0,4 mg og 1 mg, mens den siste studien ga 50 mg semaglutid peroralt. Tirzepatid ble gitt i dosene 5 – 15 mg i én studie og 10 – 15 mg i to studier (16).

Forfatterne fant at den samlede forekomsten av gastrointestinale bivirkninger var 1,86 ganger høyere med begge legemidlene sammenlignet med kontroll (95% konfidensintervall (KI) = 1,56–2,21). Risikoen for gastrointestinale bivirkninger var over dobbelt så stor med tirzepatid (relativ risiko 2,94; 95% KI = 2,61–3,32) enn med semaglutid (relativ risiko 1,68; 95% KI = 1,46–1,94). Semaglutid økte forekomsten av gallesteinsrelaterte lidelser, spesielt gallestein, med over 2,6 ganger (95% KI = 1,40–4,82), mens tirzepatid ikke viste noen signifikant risiko for sykdommer i galleveiene. I denne studien ble det ikke sett statistisk signifikant insidens av pankreatitt eller hepatiske hendelser med noen av legemidlene sammenlignet med placebo (16).

Metaanalysen kan ikke sammenligne semaglutid og tirzepatid head-to-head. Det er usikkert hvor stor påvirkning de ulike doseringene for tirzepatid og semaglutid har på resultatene, noe som er knyttet til større usikkerhet til resultatene. I tillegg er det en svakhet at det er skjevhet i dokumentasjonsmengden (semalgutid n= 23106, tirzepatid n= 3788), hvor det foreligger kun tre RCT som omhandler tirzepatid samtidig som det inkluderes 10 RCT om semaglutid. Dette kan gjøre at man i større grad oppdager bivirkninger av semaglutid sammenlignet med tirzepatid (Safwan). Det kan også være ulike system for rapportering av bivirkninger for de ulike legemidlene og i de ulike studiene, som kan være bakgrunnen for at enkelte bivirkninger kun er rapportert for et av legemidlene (16).

Ciudin et al.
I en indirekte head-to-head studie betalt av produsenten av tirzepatid, som sammenligner produsentstudiene Surmount-2 (tirzepatid) og Step-2 (semaglutid) sammenlignes 10 mg og 15 mg tirzepatid med 2,4 mg semaglutid mot placebo hos pasienter med overvekt eller fedme og diabetes type 2. Forfatterne oppgir at tirzepatid 10 mg og 15 mg var assosiert med statistisk signifikant større reduksjon i vekt, KMI og HbA1c sammenlignet med semaglutid. Begge tirzepatiddosene hadde generelt samme sikkerhetsprofil som semaglutid, hvorpå 34% og 28% opplevde GI-bivirkninger for henholdsvis semaglutid og tirzepatid (Ciudin). En svakhet er at det her er to studier med ulike studiedesign, samt usikkerhet rundt sammenlignbare doser, som sammenlignes (17).

Oppsummering
Både semaglutid og tirzepatid gir betydelig og klinisk relevant vektreduksjon hos pasienter med overvekt og fedme. Tilgjengelige studier viser at tirzepatid (opptil 15 mg) i de undersøkte dosene gir et større gjennomsnittlig vekttap enn semaglutid (2,4 mg eller lavere). Samtidig er doseekvivalensen mellom legemidlene ikke tilstrekkelig avklart, og det kan ikke utelukkes at forskjellene i effekt delvis skyldes høyere relativ dosering av tirzepatid. Det foreligger ingen data som har vist at GIP-komponenten har effekt i seg selv, og heller ikke at den er årsak til større vektreduksjon for tirzepatid.

Bivirkningsprofilene er i stor grad sammenlignbare, med gastrointestinale plager som de hyppigst rapporterte bivirkningene. Enkelte analyser tyder på høyere forekomst av gastrointestinale bivirkninger ved tirzepatid. Datagrunnlaget preges av metodologiske svakheter, ulik dosering og produsentfinansierte studier.

Den tilgjengelige dokumentasjonen anses på nåværende tidspunkt ikke å gi et tilstrekkelig grunnlag for å vurdere om det foreligger en tydelig klinisk forskjell mellom legemidlene. Videre forskning, særlig direkte, blindede sammenlignende studier (RCT) og data på langtidseffekter, er nødvendig før sikre konklusjoner kan trekkes.