Hovedbudskap

• Gabapentinoider kan ha moderat effekt for noen pasienter med postherpetisk nevralgi eller diabetisk nevropati
• Gabapentinoider har ikke god dokumentasjon for andre smertetilstander og slik bruk bør unngås
• Effekten av gabapentinoider øker ikke proporsjonalt med dose, og høye doser kan være uttrykk for toleranse eller misbruk
• Trapp ned og seponer uvirksom behandling med gabapentinoider

Gabapentinoidene har fått navnet sitt fra strukturlikheten med gamma aminosmørsyre (GABA), men slektskapet stopper der. Farmakologisk interagerer de ikke med GABA-reseptorer og de har ingen innvirkning på opptak eller degradering av GABA. De har også strukturlikhet med baklofen, som interagerer med GABA-B-reseptoren og brukes mot spastisitet (Figur 1).

Gabapentinoidene ble lansert som antiepileptika på slutten av 1980-tallet (1). Gabapentin og pregabalin er fremdeles godkjente som tilleggsmedikasjon ved partielle epileptiske anfall i Norge, gabapentin også som monoterapi (2, 3), men i ATC ble de i 2023 flyttet til gruppen analgetika i N02 (4). Begge legemidlene har godkjent indikasjon ved perifer nevropatisk smerte, og pregabalin i tillegg ved generalisert angstlidelse (2, 3). I Asia er også et tredje gabapentinoid, mirogabalin, godkjent for nevropatiske smertetilstander, primært diabetisk nevropati og postherpetisk nevralgi (5).

Figur 1. Strukturformler for gabapentinoider og beslektede substanser

Gabapentinoidene er forsøkt i behandling av flere ulike smertetilstander, blant annet fibromyalgi, rygg- og hoftesmerter, prolaps og migrene. Denne bruken er ikke godkjente indikasjoner, og dokumentasjonen som ligger til grunn er i all hovedsak fra små studier av lav kvalitet som antyder beskjedne effekter (6-10).

Bruk i Norge
Desiste ti årene har forskrivningen av gabapentin i Norge blitt omtrent fordoblet og pregabalin har økt jevnt med omkring 50% (11). Den noe lavere økningen for pregabalin i Norge kan ha sammenheng med at legemiddelet ble omklassifisert til B-preparat i juni 2018 (12, 13). Legemiddelstatistikken skiller ikke på indikasjon og dokumenterer ikke faktisk inntak, men i 2024 fikk 80 000 personer minst én resept på gabapentin og 30 000 minst én resept på pregabalin i Norge (11). I Danmark har antallet som har fått forskrevet gabapentinoider nesten firedoblet seg i perioden 2010-2023, (3,2 ganger for pregabalin og 4,8 ganger for gabapentin). I 2023 fikk 194 278 personer forskrevet minst én resept på gabapentin eller pregabalin i Danmark (6).

Virkningsmekanisme
Virkningsmekanismen til gabapentinoidene er kompleks og ikke fullstendig klarlagt. De binder seg med høy affinitet til alfa-2-delta-subenhet 1 (og 2) av spenningsavhengige kalsiumkanaler i sentralnervesystemet (CNS) og modulerer trombospondinbinding til samme reseptor. Dette reduserer antall kalsiumkanaler i synapsen, men ikke kalsiuminfluks i nervecellene. Nettoeffekten er redusert frigjøring av flere nevrotransmittere som for eksempel: glutamat, noradrenalin og substans P. Reduksjon i glutamat reduserer eksiterende nevrotransmisjon via NMDA-reseptorer. Glutamat står for omkring 90% av eksitatorisk nevrotransmisjon (14, 15). Somnolens, svimmelhet og ataksi er svært vanlige bivirkninger av gabapentinoidene (2, 3).

Effekt og bivirkninger
Gabapentin kan gi smertereduksjon ved postherpetisk nevralgi og perifer diabetisk nevropati i doseområdet 1800-3600 mg daglig. Det er moderat evidens for smertelindring i 4-12 uker, men lengre studier mangler. Evidens for effekt på andre typer nevropatisk smerte er svært begrenset. Bivirkninger av gabapentin som somnolens, svimmelhet, perifere ødemer, vektøkning og gangvansker rapporteres ved doser på 1200-3600 mg, altså fra lavere doser enn behandlingsdoser. Samtidig er det ingen dokumentert dose-responssammenheng for doser over 1200 mg/dag (16).

Gabapentin ved nevropatiske smerter (4-12 uker):
50% smertereduksjon hos 30-40% mot 10-20% med placebo (1800-3600 mg) (16)

Pregabalin i doseområdet 300-600 mg daglig kan gi smertelindring ved postherpetisk nevralgi og diabetisk nevropati. Det er moderat evidens for smertelindring i 4-15 uker, men lengre studier mangler. Evidens for andre typer nevropatisk smerte er svært begrenset. Det er ikke sett verken klar nytte eller skade ved pregabalin 150 mg/dag (17).

Bivirkningsprofilen til pregabalin ligner på gabapentin med risiko for somnolens, svimmelhet, perifere ødemer, vektøkning og gangvansker (17). Spesielt for eldre og pasienter som bruker benzodiazepiner, z-hypnotika eller opioider er det viktig å være oppmerksom på at svimmelhet og gangvansker også innebærer en betydelig risiko for fall.

Pregabalin ved postherpetisk nevralgi (4-13 uker):
50% smertereduksjon hos 32% mot 13% med placebo (300 mg)
50% smertereduksjon hos 41% mot 25% med placebo (600 mg) (17)

Pregabalin ved diabetisk nevropati (5-15 uker):
50% smertereduksjon hos 31% mot 24% med placebo (300 mg)
50% smertereduksjon hos 41% mot 28% med placebo (600 mg) (17)

Verken effektdokumentasjonen eller bivirkningsprofilen for mirogabalin, som ikke er godkjent i Europa foreløpig, indikerer noen vesentlig fordel fremfor gabapentin eller pregabalin. Dokumentasjonen er også enda mer sparsom, men studier viser noe effekt ved nevropatisk smerte sammenlignet med placebo, primært ved diabetisk nevropati og postherpetisk nevralgi. Doseringsanbefalingene for mirogabalin er 10-30 mg daglig (18).

Farmakokinetikk
Gabapentin har ikke doseproporsjonal absorpsjon og biotilgjengelighet synker med økende dose. Ved 100 mg er absorpsjonen omkring 80%, ved 300 mg omkring 60%, ved 800 mg omkring 40% og ved 1600 mg omkring 30% (2). Dette betyr at en dobling av inntatt dose ikke nødvendigvis gir en betydelig økt eksponering. Pregabalin har over 90% absorpsjon uavhengig av dose (3).

Gabapentins absorpsjon påvirkes i liten grad av matinntak. Pregabalin absorberes saktere om det inntas med mat, med lavere maksimalkonsentrasjon, men graden av pregabalinabsorpsjon totalt påvirkes ikke av matinntak. Tid til maksimalkonsentrasjon er ellers rask for pregabalin (omkring én time), men kommer først etter 2-4 timer for gabapentin (2, 3).

Misbruk
Gabapentinoider kan gi toleranseutvikling, noe som medfører behov for doseøkning for å oppnå samme effekt. Behandling med gabapentinoider kan også føre til avhengighet på grunn av blant annet positive psykologiske effekter, inkludert eufori, og i noen tilfeller kan dette føre til misbruk. Brå avslutning kan gi seponerings-/abstinensreaksjoner som angst, søvnløshet, kvalme, smerter, svette, skjelving, hodepine, diaré, depresjon, svimmelhet og sykdomsfølelse (9, 20). Effekten av gabapentinoider øker ikke proporsjonalt med dose, og høye doser kan være uttrykk for utilstrekkelig effekt, toleranse eller misbruk (21).

Spesielt hos pasienter med annet misbruk eller andre legemidler med misbrukspotensial, for eksempel opioider eller benzodiazepiner, bør man være spesielt oppmerksom ved forskrivning av gabapentinoider (6, 9, 20). Pregabalins relativt raskt innsettende effekt har trolig betydning for misbrukspotensialet, som vurderes som større enn for gabapentin hvor absorpsjonen reduseres ved doseøkning, selv om risiko gjelder begge.

Anbefalt behandling av nevropatisk smerte
Det internasjonale Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) har i en systematisk oversikt og metaanalyse anbefalt serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI), trisykliske antidrepessiva (TCA) og gabapentinoider som førstelinjebehandling mot nevropatisk smerte, uten å rangere dem. Det poengteres at bivirkningsprofilen aktivt må hensyntas ved valg om behandling, spesielt hos eldre pasienter. NeuPSIG understreker at selv om de vurderes som førstelinjebehandling mot nevropatisk smerte er effekten for alle tre kun moderat (22).

Oppsummering
Gabapentinoider kan ha moderat effekt for noen pasienter med postherpetisk nevralgi eller diabetisk nevropati, men evidens for andre typer nevropatisk smerte er svært begrenset. Det foreligger ikke god dokumentasjon for effekt av gabapentinoider på andre smertetilstander og slik bruk bør derfor unngås. Gabapentinoider gir toleranseutvikling og seponerings-/abstinensreaksjoner, og pasienter kan utvikle avhengighet og misbruk. Høye og økende doser er sjelden mer effektivt, men kan være uttrykk for toleranse eller misbruk, spesielt hos pasienter med annet misbruk eller andre legemidler med misbrukspotensial. Behandling med gabapentinoider bør revurderes jevnlig, og ved dårlig effekt bør behandlingen trappes ned og seponeres.