Medarbeidere ved RELIS har, i samarbeid med svenske kollegaer ved Karolinska Universitetssjukhuset og den svenske informasjonstjenesten Janusinfo, nylig publisert et leserbrev i tidsskriftet Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology (1). I leserbrevet argumenterer vi for hvorfor relativ vektjustert barnedose («Relative Infant Dose», RID) ikke er egnet til å estimere barnets legemiddeleksponering via morsmelk når mor bruker biologiske legemidler i form av monoklonale antistoffer. Vi ønsker her å utdype og nyansere temaet ytterligere. I denne sammenhengen vil vi presisere at hensikten med denne teksten ikke er å vurdere om monoklonale antistoffer er trygge å bruke ved amming, men å se kritisk på bruken av RID for denne typen legemidler.

Bakgrunnen for leserbrevet vårt var gjentatte observasjoner av misvisende utregning og fortolkning av RID-verdier i publikasjoner på dette området. Leserbrevet gir en kortfattet fremstilling av problemstillingen, slik formatet til tidsskriftet tillot. Dessverre er ikke leserbrevet publisert gjennom «open access», men det er mulig å be om å få det tilsendt via ResearchGate.

Vi vil også anbefale en lederartikkel i samme tidsskriftnummer skrevet av Olav Spigset, klinisk farmakolog ved St. Olavs hospital. Artikkelen belyser flere viktige generelle prinsipper ved bruk av RID for å estimere legemiddeleksponering via morsmelk (2).

Mye brukte legemidler
Bruken av monoklonale antistoffer øker raskt, og per mai 2025 var det over 200 godkjente monoklonale antistoffer globalt (3). De fleste benyttes i behandling av kreft, men også en betydelig andel brukes mot autoimmune og inflammatoriske sykdommer som revmatiske sykdommer, inflammatoriske tarmsykdommer, psoriasis samt multippel sklerose. I senere år er bruksområdet ytterligere utvidet til blant annet migrene, osteoporose, hyperkolesterolemi og enkelte allergiske tilstander (3-5). Den utbredte kliniske bruken innebærer at mange av disse legemidlene anvendes av kvinner i fertil alder. RELIS får derfor relativt hyppig spørsmål om sikkerheten ved bruk av antistoffbaserte legemidler under graviditet og amming, både gjennom vår helsepersonelltjeneste og via vår publikumstjeneste Trygg Mammamedisin.

Ved gjennomgang av dokumentasjon for bruk av monoklonale antistoffer under amming fant vi at beregningene av RID-verdier ofte var misvisende og at RID ikke var et meningsfullt mål på barnets eksponering (6, 7). Vi valgte derfor, sammen med våre svenske kollegaer, å løfte frem denne problemstillingen. Fordi dokumentasjon på sikkerhet ved bruk av disse legemidlene under amming generelt er begrenset, er det særlig viktig at tilgjengelige data presenteres på en måte som gir et mest mulig korrekt grunnlag for risikovurderinger.

Teoretiske betraktninger rundt overgang til morsmelk
De fleste monoklonale antistoffer er immunglobulin (IgG)-baserte legemidler med høy molekylvekt og lange halveringstider. De administreres parenteralt og har ofte relativt lange doseringsintervaller, fra flere uker til måneder (8-10). Den høye molekylvekten (om lag 150 kDa) tilsier minimal passiv transport over epitelceller, og dermed lav forventet overgang til morsmelk. I tillegg antas peroralt inntatte IgG-baserte legemidler å gjennomgå betydelig degradering i gastrointestinaltrakten, med påfølgende begrenset systemisk absorpsjon. Risiko for at barnet skal bli eksponert for klinisk betydelige mengder IgG-baserte legemidler gjennom morsmelk er dermed i utgangspunktet antatt å være liten (6-13).

Føtal Fc-reseptor (FcRn) er sentral
Selv om denne eksponeringen i utgangspunktet antas å være lav, vet vi likevel at endogent IgG til en viss grad passerer over i morsmelk (14), og flere IgG-baserte legemidler er påvist i morsmelk (8, 9, 11, 12). Den eksakte mekanismen for transport over i morsmelk er ukjent, men føtale Fc-reseptorer (FcRn) antas å spille en rolle (15). Under svangerskapet er FcRn involvert i transport av IgG over placenta, men til tross for navnet er disse reseptorene også til stede hos voksne og barn og finnes i mange typer vev, blant annet i brystvev og tarmvev (16).

FcRn er involvert i både transport av IgG over cellemembraner og i beskyttelse mot intracellulær degradering, noe som bidrar til IgG’s lange halveringstid og høye plasmanivåer (10, 16). Hvilken betydning FcRn kan ha for eventuell transport av IgG-baserte legemidler over i morsmelk og videre for hva som skjer med disse legemidlene i barnets tarm, er så langt i liten grad kjent.

Hva er RID?
Relativ spedbarnsdose er et estimat for hvor mye av morens legemiddeldose barnet får i seg via morsmelk, etter at det er justert for vektforskjeller mellom mor og barn (8, 17).

RID er mye brukt i litteraturen, og er ofte en nyttig parameter i vurdering av sikkerheten for barnet ved legemiddelbruk under amming. Overgang til morsmelk anses generelt som minimal ved RID-verdi < 2 %, liten ved RID 2–5 %, moderat ved RID 5–10 % og høy ved RID > 10 % (17). Som en tommelfingerregel anses risikoen for bivirkninger som følge av eksponering gjennom morsmelken å være liten for legemidler med RID-verdier godt under 5-10 %. RID-verdier kan imidlertid ikke vurderes isolert, men må tolkes i lys av legemidlets farmakologiske egenskaper (8,17). Legemidler med potensielt alvorlige bivirkninger og/eller lang halveringstid, krever derfor en spesielt nøye vurdering (17).

Fordi RID beregnes uten blodprøver (trenger kun melkeprøver) er metoden lite invasiv, og har derfor blitt benyttet langt hyppigere enn serumkonsentrasjonsmålinger hos barnet (8, 11,12).

RID-formelen er som følgende:

RID-formelen ble opprinnelig utviklet for daglig doserte peroralt administrerte legemidler (18). Det er dermed betydelige utfordringer både ved beregning og tolkning av RID-verdier for parenteralt administrerte legemidler med lav oral biotilgjengelighet og lange doseringsintervaller, slik som er tilfelle for monoklonale antistoffer. Det finnes verken retningslinjer eller validerte metoder for hvordan RID bør beregnes og vurderes for denne typen legemidler. Likevel kalkuleres og oppgis RID-verdier for monoklonale antistoffer i en rekke publikasjoner og gjengis videre i oppslagsverk (8, 11, 15, 19-24), hvor verdiene ofte tillegges konkret betydning for vurdering av sikkerhet hos det brysternærte barnet.

Dessverre er måten som RID er beregnet på i flere tilfeller direkte feil (for eksempel referanse 19-22). Det er også flere grunner til at RID fremstår som en lite egnet parameter til å vurdere sikkerhet ved bruk av disse legemidlene under amming. Vi utdyper dette nedenfor.

Feil bruk av RID-formelen
Mange av studiene og kasuistikkene som omhandler overgang av monoklonale antistoffer til morsmelk har flere metodologiske svakheter, men det største problemet er feil bruk av RID-formelen.

Ofte har forfatterne av vitenskapelige publikasjoner ikke justert for mødrenes lange doseringsintervall, men beregnet RID ut fra estimert barnedose per dag dividert med mødrenes totale dose over hele doseintervallet, som kan være uker til måneder, som i referanse 19-22. Det er altså brukt forskjellig tidsperiode i teller og nevner i brøken. Dette gir misvisende lave RID-verdier. Dersom man legger til grunn at det i det hele tatt er meningsfullt å beregne RID for denne legemiddelgruppen, er det en forutsetning å benytte samme doseringsintervall i både teller og nevner.

Eksempler i litteraturen
Et illustrerende eksempel er en studie med 11 ammende kvinner med multippel sklerose som fikk natalizumab hver fjerde uke. Forfatterne rapporterte en gjennomsnittlig RID-verdi på 0,04 % beregnet ut fra gjennomsnittlig melkekonsentrasjon (19). Dette er tilsynelatende en betryggende lav verdi, men beregningene er som nevnt feil, da barnas estimerte daglige dose var dividert med mødrenes totale fireukersdose. Når barnas samlede dose over fire uker legges til grunn (daglig antatt dose x 28 dager), øker den beregnede gjennomsnittlige RID-verdien til 5,8 %, altså langt høyere enn den opprinnelige verdien forfatterne presenterte.

Et annet eksempel er en kasuistikk av Baker og medarbeidere hvor en kvinne fikk natalizumab med samme fireukersintervall under amming. Forfatterne rapporterte RID-verdier på 5,3 % og 1,7 %, basert på henholdsvis maksimal (Cmaks) og gjennomsnittlig (Cgj.snitt) legemiddelkonsentrasjon i melk over de 50 første dagene etter oppstart med legemidlet. De bemerket at dette var påfallende høye RID-verdier for et monoklonalt antistoff (20), men heller ikke her var det tatt høyde for mors lange doseringsintervall.

Ved å ta utgangspunkt i den kumulative dosen til barnet, øker de estimerte RID-verdiene til >250 % basert på Cmaks og 88 % basert på Cgj.snitt. Dette er ekstremt høye verdier som er vanskelig å tolke klinisk. Disse to publikasjonene med natalizumab illustrerer også stor grad av interindividuell variasjon med hensyn til grad av overgang til morsmelk for det samme monoklonale antistoffet.

For enkelte antistoffbaserte legemidler, slik som rituksimab, som vanligvis gis hver sjette måned, er doseringsintervallet så langt at det er enda mindre meningsfullt å beregne RID-verdier. Likevel finnes det flere publikasjoner der forfatterne har gjort nettopp dette (21, 22), også her ved å dividere barnets estimerte daglige dose via morsmelk med mors totale kumulative dose over hele seksmånedersintervallet.

Denne fremgangsmåten ble for eksempel brukt i en studie med fire ammende kvinner som fikk rituksimab hver sjette måned, og hvor forfatterne rapporterte en median RID på 0,08 % basert på gjennomsnittlig legemiddelkonsentrasjon i morsmelk (21). Beregningen er åpenbart matematisk feil. Gitt rituksimabs farmakokinetikk, med en terminal median halveringstid på om lag 18–32 dager (25) og et doseringsintervall på seks måneder, er det uklart om det finnes en metodologisk korrekt måte å beregne RID på for dette legemidlet.

I noen publikasjoner har forfatterne riktignok justert for forskjellen i doseringsintervall mellom mor og barn. For eksempel i en studie med vedolizumab gitt hver åttende uke, beregnet forfatterne RID-verdier basert på barnas samlede dose i denne åtteukersperioden, og fikk da en gjennomsnittlig RID på 21 % (23). Den praktiske betydningen av denne høye RID-verdien (godt over den tradisjonelle 10 %-grensen) er imidlertid uklar.

Tidspunkt for prøvetaking er viktig
Kunnskap om prøvetakingstidspunkt er essensielt for korrekt tolkning av legemiddelkonsentrasjoner i både serum og morsmelk. For monoklonale antistoffer er dette særlig viktig på grunn av deres komplekse farmakokinetikk. I enkelte tilfeller er melkeprøver tatt kort tid etter behandlingsstart, mens andre studier rapporterer Cmaks uten å spesifisere om dette gjelder etter første dose eller ved steady state (6, 7). Siden de fleste monoklonale antistoffer har lange halveringstider, ofte flere uker, vil steady state først oppnås etter flere måneders behandling. Prøver tatt tidlig i forløpet kan derfor gi konsentrasjoner som ikke er representative for steady state, og som kan fremstå misvisende lave.

Dette illustreres tydelig i den tidligere omtalte kasusrapporten med natalizumab fra Baker og medarbeidere, hvor det ble tatt flere melkeprøver i løpet av de første 50 dagene etter behandlingsstart. Kvinnen mottok da to doser med fire ukers mellomrom. Legemiddelnivået i melk var ikke påvisbart de første to ukene, økte deretter til en førstedose Cmaks på dag 20, og videre til en høyere andredose Cmaks på dag 50. Gitt at natalizumab har en gjennomsnittlig terminal halveringstid på 28 dager, påpekte forfatterne at kvinnen trolig fortsatt ikke hadde nådd steady state på dag 50, og at Cmaks i melk ved steady state sannsynligvis ville vært enda høyere (20).

På den andre side har enkelte monoklonale antistoffer, som rituksimab, doseringsintervaller som er betydelig lengre enn det man skulle forvente ut fra deres halveringstid. Dette innebærer at steady state ikke oppnås. Det kan derfor være krevende å velge et prøvetakingstidspunkt som gir representative konsentrasjoner på legemiddeleksponeringen. Likevel bør det tilstrebes at prøvetakingen skjer på et tidspunkt som best mulig gjenspeiler faktisk eksponering.

Er RID egnet for monoklonale antistoffer?
Spørsmålet er om den originale RID-formelen i det hele tatt er egnet for monoklonale antistoffer. Som vist ovenfor, blir RID‑verdiene ofte langt over 10 % dersom doseringsintervallet i teller og nevner er det samme, og i enkelte tilfeller blir RID-verdien nær eller over 100 % (6, 20, 23). Det er da rasjonelt å spørre:

• Hvordan skal vi tolke slike høye RID‑verdier for monoklonale antistoffer?
• Dersom den opprinnelige RID‑formelen faktisk kan brukes for monoklonale antistoffer, er det da rasjonelt å anvende den tradisjonelle, men forenklede sikkerhetsgrensen («10-%-regelen») som for konvensjonelle legemidler?

Lav oral biotilgjengelighet men lang halveringstid
Etter vår vurdering er verken RID-formelen eller «10-%-regelen» anvendbar for monoklonale antistoffer.

RID ble utviklet for daglig doserte, peroralt absorberte legemidler, og verken formelen eller de tilhørende sikkerhetsgrensene er tilpasset parenteralt administrerte legemidler med svært lange halveringstider. Selv etter korrigering for doseringsintervall tar formelen verken hensyn til forskjeller i eksponeringsvei eller til den antatt lave orale absorpsjonen av monoklonale antistoff hos spedbarn.

Den ofte brukte 10 % grensen fremstår dermed spesielt problematisk. På den ene siden kan man argumentere for å «godta» RID-verdier > 10 % for legemidler med lav peroral biotilgjengelighet. På den andre siden bør man vurdere å sette grensen < 10 % for legemidler med stort bivirkningspotensial og/eller lang halveringstid. Selv etter mange diskusjoner finner vi det fortsatt utfordrende å fullt ut forstå hvordan en RID‑verdi på eksempelvis 10 % skal kunne tolkes for monoklonale antistoffer.

En mulig løsning kunne være å etablere egne terskelverdier for RID for slike legemidler. Dette reiser imidlertid spørsmål om hvordan grensene i så fall skulle fastsettes på en faglig forsvarlig måte. RID ble dessuten opprinnelig introdusert som et praktisk og sammenlignbart mål for å anslå overgang av legemidler til morsmelk og dermed barnets eksponering. Dersom det må etableres egne terskelverdier for enkelte legemiddelgrupper, slik som monoklonale antistoffer, svekkes nettopp det som har gjort RID til et nyttig klinisk verktøy – nemlig enkelheten og muligheten for sammenligning på tvers av legemidler.

Mye er fortsatt ukjent – behov for mer data
For enkelte monoklonale antistoffer, som flere av TNF-alfa-hemmerne, foreligger det nå en del data på overgang til morsmelk, samt klinisk erfaring med bruk under amming. For mange andre mangler data helt eller dokumentasjonen er svært begrenset (8, 9, 11, 12). Antallet monoklonale antistoffer i klinisk bruk øker stadig, og selv om de bygger på en felles IgG-struktur, varierer de betydelig når det gjelder farmakokinetikk, målstrukturer og bivirkningsprofiler (3). Dette tilsier behov for legemiddelspesifikk dokumentasjon for å kunne vurdere sikkerheten ved amming, selv om teoretiske egenskaper kan gi en viss indikasjon.

Den allerede begrensede dokumentasjonen for mange monoklonale antistoffer kompliseres ytterligere av funn som viser betydelig variasjon i overgang til morsmelk, både mellom pasienter og mellom ulike monoklonale antistoffer. Dette gjør generalisering fra små datasett utfordrende. Årsakene til denne variasjonen er til nå ikke godt forstått.

I tillegg til flere studier på overgang til morsmelk, er det nødvendig med økt kunnskap om hva som skjer med IgG og IgG-baserte monoklonale antistoffer i mage-tarm-kanalen. Selv om mesteparten av inntatt IgG brytes ned av magesyre og proteolytiske enzymer, tyder tilgjengelige data på at mengden intakt IgG som overlever gastrointestinal passasje kan variere fra knapt sporbare nivåer til 25–50 % (26, 27). Funnene er altså heterogene, og den farmakologiske betydningen av den intakte IgG-fraksjonen er i stor grad ukjent.

Systemisk eksponering?
Systemisk eksponering for monoklonale antistoffer via morsmelk antas å være lav, men fordi FcRn potensielt kan fasilitere transport av ikke-degradert IgG over tarmepitelet (28), kan et visst systemisk opptak hos spedbarn i prinsippet forekomme.

Farmakokinetikken til monoklonale antistoffer er fortsatt ikke fullt ut forstått, og kunnskapen er enda mer begrenset for spedbarn og små barn. Forskjeller i distribusjon og uttrykk av FcRn hos voksne sammenlignet med spedbarn gjør overføringsverdien av data fra voksne usikker. En kilde argumenterer for marginal systemisk absorpsjon hos barnet basert på et regnestykke som tar utgangspunkt i at bare 0,01 % av oralt inntatt endogent IgG-antistoff absorberes intakt fra gastrointestinaltrakt hos voksne (13). Etter å ha lest originalreferansen det henvises til (29), mener vi imidlertid at dette tallgrunnlaget er tatt ut av sammenheng.

Dersom et monoklonalt antistoff når barnets sirkulasjon, kan den svært lange halveringstiden teoretisk medføre akkumulering, noe som ytterligere understreker utfordringen ved å anvende de tradisjonelle RID-grensene for denne legemiddelgruppen.

Til nå har vi likevel kun identifisert én kasuistikk hvor et monoklonalt antistoff ble påvist hos et brysternært barn uten prenatal eksponering. I det aktuelle tilfellet ble infliksimab (en TNF-alfa-hemmer) påvist i blodet hos et fire måneder gammelt barn. Moren hadde ikke brukt infliksimab under graviditet og delammet etter at behandlingen ble startet tre måneder etter fødselen. Barnets serumkonsentrasjon var 2,2 % av morens, og moren valgte å avslutte ammingen (30).

Det er betryggende at det ikke foreligger flere kjente tilfeller der monoklonale antistoff er påvist i serum hos diebarn uten prenatal eksponering. Samtidig er det i de fleste kasuistikkene og melkestudier ikke tatt blodprøver fra barna, og i mange tilfeller hvor det foreligger blodprøver er det som sagt uklart om prøvene er tatt ved steady state (7, 9). I enkelte studier har også deteksjonsgrensen vært relativt høy (9), og «ikke påvist» betyr kun at nivået ligger under denne grensen.

Melkekonsentrasjoner er en surrogatmarkør
Det er viktig å huske at legemiddelkonsentrasjoner i morsmelk kun er surrogatmarkører for barnets faktiske systemiske eksponering. Den reelle graden av absorpsjon og systemisk eksponering for monoklonale antistoff hos spedbarn kan bare sikkert fastslås ved måling av serumkonsentrasjoner.

I praksis kan det imidlertid være utfordrende å ta blodprøver fra spedbarn, noe som bidrar til at slike data ofte mangler. Når serumkonsentrasjonen tolkes, er det samtidig viktig å ta hensyn til eventuell intrauterin eksponering, ettersom lange halveringstider kan gi målbare serumnivåer lenge etter fødsel. Ved prenatal eksponering er det derfor hensiktsmessig å følge barnets serumkonsentrasjoner over tid.

Lokal effekt i mage-tarm-kanalen?
Siden en andel av det inntatte monoklonale antistoffet som nevnt kan overleve passasjen gjennom mage-tarm-kanalen (26, 27), kan mulighet for en lokal farmakologisk effekt i tarm heller ikke utelukkes. Så langt vi kjenner til foreligger det få rapporter om sikkerhetssignaler som følge av gastrointestinal eksponering for monoklonale antistoffer hos brysternærte barn (31), men dette er heller ikke systematisk undersøkt. Det kan for øvrig nevnes at perorale monoklonale antistoffer er under utvikling, for eksempel perorale TNF-alfa-hemmere mot inflammatorisk tarmsykdom (26, 27, 32-34). Dette indikerer at farmakologisk effekt av enkelte monoklonale antistoffer lokalt i tarmen kan være mulig.

Meld mistenkte bivirkninger
Den begrensede kunnskapen på området understreker behov for årvåkenhet når det gjelder mulige bivirkninger hos eksponerte diebarn, samt viktigheten av å rapportere mistenkte bivirkninger. I Norge kan mistenkte legemiddelbivirkninger meldes via melde.no. Slik rapportering bidrar til å øke kunnskapen på dette området.

OPPSUMMERING
Vår vurdering er at den tradisjonelle RID-formelen verken er egnet eller klinisk meningsfull for monoklonale antistoffer. Formelen ble utviklet for daglig doserte, peroralt absorberte legemidler, og tar ikke høyde for de svært lange halveringstidene, ulik eksponeringsvei mellom mor og barn eller den minimale orale biotilgjengeligheten som kjennetegner monoklonale antistoffer.

Måling av konsentrasjon av monoklonale antistoffer i morsmelk har fortsatt verdi. I forskningssammenheng bør man imidlertid forlate RID-tilnærmingen til fordel for metoder som bedre reflekterer faktisk systemisk eksponering, som måling av plasmakonsentrasjoner hos spedbarn og beregning av forholdet mellom spedbarns- og mors plasmanivå.