Før et legemiddel kommer på markedet undersøkes effekt og sikkerhet i kliniske studier, og de vanligste bivirkningene kartlegges. Studiene som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen er imidlertid ofte relativt små og kortvarige, og mange pasientgrupper, som barn og ungdom, eldre, gravide og ammende, samt pasienter med komorbiditet eller polyfarmasi, er ofte ekskludert fra å delta. Sjeldne bivirkninger, reaksjoner som oppstår etter lengre tids bruk, eller bivirkninger som rammer spesielt sårbare pasientgrupper, oppdages derfor ofte først etter at legemidlet er tatt i bruk i vanlig klinisk praksis.

For å identifisere slike reaksjoner er overvåkning etter markedsføring avgjørende, og spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra helsepersonell er en sentral kilde til kunnskap om mulige og eventuelt ukjente bivirkninger og risikofaktorer. Fastleger har en særlig viktig rolle i dette arbeidet gjennom sin tette pasientkontakt, som gir en unik mulighet til å fange opp og melde mistenkte bivirkninger. Opplysninger og mistanker om mulig sammenheng mellom legemiddel og reaksjon som fremkommer gjennom spontanrapportering, inngår i fortløpende vurderinger hos nasjonale og internasjonale legemiddelmyndigheter. Ved behov oppdateres preparatomtalene med nye bivirkninger eller endrede forsiktighetsregler.

Nedenfor følger to eksempler på bivirkningsmeldinger fra fastleger, som begge omhandler mistenkte bivirkninger i form av vannlatingsforstyrrelser. Forhåpentligvis kan disse eksemplene inspirere flere til å sende bivirkningsmelding.

Hva er kjent om inhalasjonssteroider og vannlatingsforstyrrelser?
Enurese eller andre former for vannlatingsforstyrrelser er ikke nevnt i den norske preparatomtalen til Flutide, og er heller ikke nevnt under kjente bivirkninger av flutikason i internasjonale oppslagsverk (1-4).

Selv om inhalasjonssteroider hovedsakelig virker lokalt i luftveiene, kan systemiske bivirkninger likevel oppstå (5). I en prospektiv studie som primært kartla nevropsykiatriske bivirkninger ved bruk av budesonid som inhalasjonsmedisin hos 60 førskolebarn, ble enurese og hyperaktivitet rapportert hos ett barn, med bedring etter seponering. Enurese oppsto på nytt ved re-eksponering (6). En eldre kasusserie på psykiatriske bivirkninger ved budesonid som inhalasjonsmedisin, nevner et tilfelle hvor et barn utviklet aggresjon og sengevæting etter oppstart med budesonid, med bedring etter seponering (7). En gjennomgang av spontanrapporterte bivirkningsmeldinger på intranasale glukokortikoider i Nederland viser til tre tilfeller på enurese hos barn (8). RELIS har for øvrig også gjennom vår spørsmål- og svartjeneste mottatt enkelte henvendelser der spørsmålsstiller har mistenkt en sammenheng mellom enurese hos barn og bruk av inhalasjonssteroider (9, 10).

Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO), som inneholder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra hele verden, inneholder noen få ti-talls rapporter om enurese som mistenkt bivirkning av flutikason, i all hovedsak hos barn. En disproporsjonalitetsanalyse viser at antall meldinger om dette er høyere enn rent statistisk forventet, noe som kan indikere et mulig bivirkningssignal (11*).

Hva med systemisk administrasjon?
Ett oppslagsverk nevner at urgency og enurese forekommer sjelden (12), og en eldre publikasjon omtaler nokturi ved systemisk glukokortikoidbehandling (13). Ut over dette er vannlatingsforstyrrelser ved bruk av glukokortikoider generelt lite beskrevet i litteraturen.

Vi kan for øvrig nevne at noen kilder angir at barn med astma generelt har økt forekomst av enurese. Det er blant annet diskutert om dette kan ha sammenheng med søvnrelaterte pusteforstyrrelser (14).

Hvorfor er denne meldingen interessant?
Vannlatingsforstyrrelser er, som nevnt, ikke omtalt i gjeldende preparatomtale. Den tydelige tidsmessige sammenhengen mellom eksponering og reaksjon i den aktuelle meldingen, kombinert med enkelte tidligere rapporter på lignende reaksjoner, gir imidlertid grunn til mistanke om at dette kan representere en sjelden bivirkning. Vi vil derfor oppfordre til å melde fra ved mistanke om tilsvarende reaksjoner ved bruk av inhalasjonssteroider eller ved annen bruk av glukokortikoider, spesielt hos barn. Dette er viktig for at legemiddelmyndighetene skal få et best mulig grunnlag for å vurdere denne mulige bivirkningen, og eventuelt oppdatere preparatomtalen.

Hva er kjent om amlodipin og vannlatingsforstyrrelser?
Ifølge norsk preparatomtale er hyppig vannlating og polyuri sjeldne bivirkninger ved bruk av Exforge (amlodipin/valsartan). Videre angis vannlatingsproblemer, nattlig vannlating og hyppig vannlating å være mindre vanlige bivirkninger ved bruk av amlodipin alene, mens ingen av disse bivirkningene er nevnt ved bruk av valsartan alene (1). Også i internasjonale legemiddelmonografier er vannlatingsproblemer, hyppig vannlating og nokturi angitt å forekomme hos < 1 % av pasientene som bruker amlodipin (2, 3).

Kalsiumantagonister er nevnt i en oversiktsartikkel i UpToDate blant legemidler som kan forårsake eller forverre nokturi (15), og enkelte studier har vist en sammenheng mellom bruk av kalsiumantagonister og nokturi og/eller hyppig vannlating (16-18). Dokumentasjonen på risiko for vannlatingsforstyrrelser ved bruk av kalsiumantagonister er imidlertid fortsatt begrenset, og en del av artiklene på området er publisert i tidsskrift som ikke er velrennomerte.

Patomekanismen synes ikke å være fullt ut avklart, men hemming av kalsiumkanaler i detrusormuskelen antas å være involvert (16-18). Enkelte forfattere har også spekulert i eventuell sammenheng mellom perifert ødem ved bruk av kalsiumantagonister og nokturi/hyppig vannlating (18).

Det er uavklart hvorvidt risiko for vannlatingsforstyrrelser varierer mellom de ulike kalsiumantagonistene, men en studie fant ingen klar risikoøkning ved bruk av felodipin og lerkanidipin, mens risikoen var økt for blant annet amlodipin, nifedipin og diltiazem. Studien var imidlertid liten, og mer data er nødvendig før man kan trekke noen sikre konklusjoner om eventuell forskjell i risiko (16).

Vannlatingsforstyrrelser kan påvirke livskvaliteten, og legemiddelbivirkning bør mistenkes/vurderes hos pasienter som utvikler eller får forverring av vannlatingsforstyrrelser under bruk av kalsiumantagonister (18). Seponering har i flere tilfeller ført til bedring, og flere kilder foreslår prøveseponering/medikamentbytte dersom pasientens tilstand tillater det (16, 18, 19).

Hvorfor er denne meldingen interessant?
Selv om denne bivirkningen er omtalt i preparatomtalen, vurderer vi også denne meldingen som relevant og interessant. Bivirkningen oppsto under bruk av et kombinasjonspreparat, men hendelsesforløpet gir sterk mistanke om kausalitet med amlodipin. Det synes generelt å være behov for mer kunnskap om sammenhengen mellom kalsiumantagonister og vannlatingsforstyrrelser. Det er derfor viktig at slike tilfeller meldes, slik at kunnskapsgrunnlaget styrkes og eventuelle risikofaktorer og mulige tiltak kan identifiseres.

Usikker på om det er riktig å melde? Ta kontakt med RELIS!
Et fungerende spontanrapporteringssystem er avhengig av observante leger som melder fra ved mistanke om alvorlige og/eller ukjente bivirkninger, og hver enkelt melding kan være et viktig signal som på sikt gjør legemidler tryggere for alle pasienter. Fastleger har særlig gode forutsetninger til å oppdage nye eller uventede bivirkninger. Dersom du er usikker på verdien av din observasjon, kan RELIS kontaktes for diskusjon.

Interessant tema? RELIS tilbyr både e-læringskurs og undervisning om melding av bivirkninger, inkludert undervisning for fastlegekontor, for å støtte og styrke kompetansen på dette området. Mer informasjon finnes på RELIS sine sider: https://relis.no/bivirkninger/

Klar til å melde? Mistenkte legemiddelbivirkninger meldes elektronisk via melde.no.
 
 
*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.