Legemiddel brukt på auga
Ved lokal skade eller sjukdom på auga, kan lokal behandling vere å føretrekkje framfor systemisk behandling (1). Legemiddel som ofte blir administrert som augedropar, er til dømes prostaglandin og betablokkarar mot glaukom, steroid mot inflammasjonstilstandar og antibiotika mot infeksjonar.

Augedropar kan gi lokale biverknader på auget og augenært. Til dømes er det kjent at steroider kan gi risiko for glaukom (2a), betablokkarar kan gi kontaktallergi (2b) og prostaglandin kan gi pigmentering av iris (2c).

Sjølv om augedropar i dei fleste tilfelle primært vil verke lokalt, er det likevel etablert kunnskap at det kan førekome systemisk absorpsjon, som igjen kan resultere i systemiske biverknader. Bruk av deksametason augedropar kan i sjeldne tilfelle gje iatrogen Cushings syndrom (2a). Bruk av timolol augedropar kan gje bradykardi og hypotensjon (2b). Vidare føreligg det rapportar på at bruk av latanoprost augedropar har medført tungpust (2c, 3).

Målet med artikkelen er å auke merksemda rundt systemiske verknader av okulære legemiddel, og korleis systemisk absorpsjon kan avgrensast når ein brukar slike middel.

Farmakokinetikk ved okulær administrasjon av legemiddel
Ein milliliter av eit legemiddel er vanlegvis 20 dropar. Det vil sei at ein drope er cirka 0,05 ml, eller 50 µl. Tårefilmen har kapasitet til cirka 10 µl, noko som vil sei at opp mot 80 % av legemiddelet ikkje blir fordelt på auget, men vil renne ut på omliggande hud eller bli tatt opp i tåresekken (1, 4). Dette er ofte tatt omsyn til med tanke på kor mykje av verkestoffet ein vil ha på auget, men det er mindre studert kor mykje av den overflødige mengda av legemiddelet som blir absorbert systemisk (5).

Det førekjem generelt lite absorpsjon av legemiddel over kornea og konjunktiva til kammervatnet og glassleikament, berre 5–10 % av den totale mengda legemiddel tilført (1, 5). Biotilgjenge av legemiddel i sjølve auget er altså låg. For legemiddel som hamnar på hud ventar ein òg lågt biotilgjenge (1).

Ein del av legemiddelet vert absorbert til sirkulasjonen via kapillærar i konjunktiva. Likevel tenker ein at størstedelen av legemiddel som vert systemisk absorbert ved okulær administrasjon skuldast at legemiddelet vert samla opp i tåresekken, og vidare skilt ut i nasa der det absorberast godt over den vaskulerte naseslimhinna (1).

Ved absorpsjon over naseslimhinna unngår ein førstepassasje-metabolisme i lever, og legemiddelet er såleis lett biotilgjengeleg. For små, feittløyselege molekyl som betablokkarar og steroid kan det systemiske biotilgjenget bli så høgt som 70–80 % av tilført legemiddel (1).

Eksempel på systemiske effektar av okulært administrerte legemiddel
Det føreligg fleire eksempel i litteraturen på systemiske effektar ved bruk av legemiddel i augedropeform, som illustrerer at yngre og eldre pasientar kan ha ein særskilt risiko for uttalte symptom (6-12).

Hos barn finst det kasusrapportar på toksisitet av ei rekkje ulike legemiddel administrert som augedråpar, deriblant myokloniske kramper etter bruk av syklopentolat og fenylefrin, letargi og apné etter bruk av atropin, og alvorlege sentralnervøse og kardiovaskulære biverknader av alfa2-agonistar (6). I tillegg finst det fleire kasuistikkar på sekundær binyrebarksvikt hos barn som har fått steroid lokalt på auga (7-10), her følgjer eit par eksempel (7, 8):

Eit 6 veker gamalt barn vart operert for bilateral katarakt og postoperativt starta på deksametason 1 mg/ml augedropar for å forebygge fibrinøs uveitt. I starten fekk han 2 dropar på kvart auge kvar 2. time, før dosen vart gradvis trappa ned, over månader. Fem månader gamal vart han innlagt med viral gastroenteritt. Det vart påpeika manglande tilvekst, med vekt og lengde under 3-persentilen. Samtidig hadde han pløsete, fyldige kinn foreinleg med måneansikt. Blodprøver viste låg s-kortisol, og ATCH i nedre referanseområde. Etter utreiing fann ein ikkje anna årsak enn iatrogen Cushings syndrom, som følgje av bruk av deksametason augedropar. Legemiddelet vart gradvis seponert. Ved oppfølging ved eitt års alder hadde han innhenta lengde og vekt, og han hadde ikkje lenger måneansikt (7).

Ein 11 år gamal gut vart behandla med prednisolon 10 mg/ml augedropar på grunn av iridocyklitt. Etter 6 månaders behandling hadde han utvikla sentral fedme, måneansikt, behåring med lanugohår og acantosis nigricans. I tillegg hadde han utvikla augebiverknader i form av katarakt og høgt intraokulært trykk. Ein avslutta då behandling med augedropar og gav intraokulært metylprednisolon mot augetilstandane. Tilstanden med Cushings syndrom vart då forverra og etter ytterlegare 6 månader med behandling med steroid på auga vart han i staden satt på systemisk cyklosporin (8).

For eldre pasientar finst det fleire kasuistikkar på systemiske effektar av timolol augedropar (11), her følgjer eitt eksempel:

Ei kvinne i 70-åra starta med timolol 5 mg/ml augedropar mot glaukom. Etter nokre månaders bruk utvikla ho uttalt hypotensjon og bradykardi, og hadde fleire synkoper. Symptoma vart forverra ved fysisk aktivitet. Ho vart innlagt ved fleire høve. Først når ein valte å seponere timolol augedropar og gå over til anna glaukombehandling forsvann plagene. Kvinna viste seg å ha manglande enzymaktivitet i CYP2D6, som førte til manglande metabolisme av timolol og dermed akkumulering av legemiddelet, som igjen førte til høge konsentrasjonar og systemiske effektar (12).

Særlege forhold som aukar risiko hos barn
Det er fleire grunnar til at barn har høgare risiko for systemiske effektar av legemiddel administrert som augedropar, samanlikna med vaksne. Fysiologiske forskjellar i augeanatomien, samanlikna med vaksne, gjer at absorpsjonen av legemiddel kan vere både raskare og høgare. Blant anna er membranane i auget tynnare og tårevolumet mindre. I tillegg er forholdet mellom konjunktivaloverflata og volumet på augeeplet større enn hos vaksne, og den relative dosen som vert absorbert over kar i konjunktiva er større (1).

Mykje av den systemiske absorpsjonen av legemiddel ved okulær administrering skjer via naseslimhinna. Naseslimhinna til barn er også tynnare enn hos vaksne, og vil dermed lettare kunne absorbere legemiddelet. Generelt sett er heller ikkje legemiddelmetabolisme ferdig utvikla hos barn, samanlikna med vaksne. Nyfødde har også auka permeabilitet over blod-hjerne-barriera. Dette kan gi auka eksponering for legemiddelet og dermed auka risiko for toksisitet (1).

I utgangspunktet betyr desse forskjellane at barn har behov for mindre volum og/eller lågare konsentrasjonar av legemiddel i augedropeform, men dette er sjeldan tilgjengeleg. Augedropar kjem oftast i ein styrke og ei dosering som er meint til bruk for vaksne. Då dråpestorleiken er relativt konstant, vil dosen som vert gitt til barn vere lik den dosen som vert gitt til vaksne. Relativt til kroppsstorleik vil særleg små barn bli eksponert for betydeleg høgre dosar av legemiddel enn vaksne (1).

Særlege forhold hos eldre og sårbare vaksne

Fysiologiske endringar som følgje av alder, kan gje auka risiko for systemiske effektar av augedropar også hos eldre. Relatert til sjølve auget vil slappare og mindre elastisk vev kunne medføre ei utviding av konjunktivalfoldene der okulært administrerte legemiddel samlar seg etter drypping. Dette vil igjen bidra til auka eksponering, ved at foldene kan halde på ei større mengd legemiddel over tid (13).

Fysiologiske aldersendringar vil også medføre at kroppens reguleringsmekanismar svekkast og ei auka følsemd for legemiddeleffektar (farmakodynamiske endringar). Eldre er til dømes meir utsatte for antikolinerge biverknader og CNS-påverknad (6,13).

Elles er det velkjent at farmakokinetikken endrast med aukande alder. Særskilt vil nedsatt nyrefunksjon og leverfunksjon kunne påverke eliminasjon av legemiddelet. I tillegg kan somme også ha tilleggsutfordringar med nedsett metabolismekapasitet i CYP-enzym i lever, som i eksempelet med timolol over. Dette treng ikkje berre ha genetiske årsaker, men kan også oppstå som følgje av legemiddelinteraksjonar. Polyfarmasi, som følgje av mange samtidige sjukdommar, er ikkje uvanleg hos eldre og kan bidra til både farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjonar. Samtidig sjukdom kan også påverkast av legemiddel administrert okulært, til dømes hjartesjukdom ved bruk av betablokkarar (6, 13).

Råd ved administrering av legemiddel i augedropeform

Sjølv om det kan førekome systemiske biverknader av legemiddel administrert i dropeform, er det likevel færre systemiske effektar ved bruk av augedropar. Det er altså hensiktsmessig med slik målretta administrering framfor systemisk behandling (1).

Sidan det meste av absorpsjonen føregår over naseslimhinna, er det ein fordel om ein kan unngå at legemiddelet vert tatt opp i tårekanalen. Eit tiltak kan vere å lukke auga i eit par sekund etter administrering og å halde eit papirtørkle over det lukka auget for å absorbere overflødig legemiddelt (14). Eit meir etablert tiltak er å klemme over tårekanalen (nasolakrimal okklusjon) i 2–5 minutt etter administrering. Dette tiltaket er tilrådd i fleire produktomtalar for legemiddel i augedropeform og har i studiar vist å gi mindre absorpsjon av legemiddelet (2a-c, 14, 15).

Meld frå ved mistanke om systemiske biverknader av okulære legemiddel

Til sist er det viktig å tenke på legemiddel gitt på auga som mogleg årsak til nyoppståtte symptom eller reaksjonar hos pasientar, særleg der ein har brukt steroid og glaukommiddel til små barn. I slike tilfelle er det aktuelt å gradvis seponere legemiddelet, gjerne i samråd med spesialist, eller sikre at tiltak som reduserer absorpsjonen vert nøye gjennomført.

Ved mistanke om systemiske biverknader av legemiddel brukt på auga, er det aktuelt å melde biverknaden til https://melde.no/. Når fleire biverknader vert meldt, kan ein i større grad fange opp mønster og belyse nytte-risiko ved bruk, særskilt i dei tilfella der det gjeld bruk hos barn.