RELIS har mottatt en henvendelse om hvorvidt hudnekrose fortsatt rapporteres som en bivirkning ved bruk av warfarin. Vi har sett litt nærmere på forekomst, patofysiologi og hva som rapporteres.

Warfarin og hudreaksjoner
Behandling med warfarin er assosiert med ulike hudreaksjoner. I oppslagsverk er det angitt at makulopapuløst utslett med kryss-sensitivitet med andre legemidler av kumarintypen er rapportert. Ikke-kløende purpuriske utbrudd på huden, histologisk karakterisert som vaskulitt, er også beskrevet. Hudnekrose er en sjelden men alvorlig bivirkning av warfarin, som ifølge et oppslagsverk over bivirkninger rammer 0,01 - 0,1 % av pasientene. Imidlertid kan symptomer og tegn være atypiske ("formes frustes"), og det kan derfor tenkes at forekomsten reelt sett er høyere (1). I en oversiktsartikkel fra 2017 angis det at det i år 2000 var identifisert mer enn 300 tilfeller i verden (2). Bivirkningen kalles warfarin-induced skin necrosis (WISN).

Warfarins effekter på koagulasjonssystemet
Vitamin K-antagonister som warfarin hindrer karboksylering av de vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X, samt de naturlige antikoagulantene protein C og protein S (kofaktor for protein C). Dette skjer ved hemming av vitamin K epoksidreduktase-, og dermed manglende reduksjon og gjendannelse av den aktive hydroquinon-formen av vitamin K . Uten karboksylering kan ikke koagulasjonsfaktorene binde seg til aktiverte blodplater eller til vevsfaktor (3). Ved oppstart av behandling med warfarin reduseres konsentrasjonen av de individuelle koagulasjonsfaktorene med en hastighet bestemt av deres respektive biologiske halveringstid (t½). Faktor VII har kortest t 1/2 (4-6 timer) og elimineres først (1, 2). Protein S og protein C har en hemmende effekt på aktivert faktor VIII og V. Protein C har også relativt kort t1/2 (~ 9 timer), og dette medfører at en pasient som starter opp med warfarin i en forbigående periode vil befinne seg i en hyperkoagulant tilstand. Vanligvis er dette ikke klinisk relevant, med ett mulig og viktig unntak; pasienter som får en metningsdose av warfarin initialt. Ofte gis da lavmolekylært heparin i noen dager frem til ønsket antikoagulasjonseffekt (INR) er nådd; såkalt «bridging». Særlig pasienter med medfødt (eller ervervet) mangel på protein C er disponert for å utvikle WISN i dette tidsvinduet (4)

Warfarin og hudnekrose
Underliggende mekanismer for WISN synes ikke å være klarlagt, på tross av mer enn 70 års kjennskap til reaksjonen (1, 2, 5). Dokumentasjonen peker i retning av at ubalanse mellom protein C og andre koagulasjonsfaktorer fører til dannelse av fibrintromber i mikrovaskulaturen. Dette synliggjøres når det dannes en lesjon som kan utvikle seg til å bli nekrotisk (1, 4). Lesjonene er smertefulle, kan være symmetriske og oppstår ofte i fettrikt vev (bryst, mage, baken, hofte og lår) omlag 3-5 dager etter oppstart av warfarin. Reaksjonen er beskrevet oppstått så tidlig som fire timer etter oppstart, men også etter lang tids (15 år) behandling (1, 2). Til å begynne med ses et avgrenset, mer eller mindre klart erytematøst område. Histologisk karakterisering på et tidlig tidspunkt vil i mange tilfeller vise infiltrasjon, ødem og hevelse, særlig i overgang mellom overhuden/lærhuden og underhuden - her vil en også kunne finne fibrintromber. Etterhvert tilkommer petekkier som i løpet av 24 timer blir konfluent (sammenhengende) hvor det dannes ekkymoser omkranset av en klart avgrenset sone med hyperemi (rødhet i huden). Videre vil trombotiske okklusjoner i venene føre til infarkt med nekrose av hud, subkutant fett samt i noen tilfeller dypere anatomiske strukturer. "Blodblemmer" (hemorrhagic blisters) er ifølge et oppslagsverk karakteristisk for begynnelsen på irreversibel nekrose i huden (1).

Risikofaktorer
Middelaldrende og overvektige kvinner, særlig de som behandles med warfarin for venøs eller trombotisk embolisme i fravær av heparin ("heparinbridging"), ser ut til å være overrepresentert blant de som får hudnekrose under behandling med warfarin, (1, 2, 5). Medfødt eller ervervet protein C-mangel er som allerede nevnt en disponerende faktor. Videre så er warfarin-indusert hudnekrose også rapportert hos pasienter med medfødte trombofilier slik som faktor V Leiden og protein S-defekt. Hos pasienter med protein C-defekt hvor warfarin vurderes, er forsiktig opptrapping av legemidlet trolig risikoreduserende (2, 5-

Hva er rapportert?
Ved søk i medisinske databaser som PubMed har vi identifisert flere kasusrapporter publisert etter 2010. Dette indikerer at tilstanden fortsatt observeres klinisk selv om en kjenner til en del risikofaktorer. I en kasusrapport publisert i 2017 beskriver Malik og medarbeidere et tilfelle av hudnekrose som oppstod etter 12 års bruk av warfarin hos en pasient med atrieflimmer. Pasienten ble innlagt med lesjoner hvor huden skallet av, initialt var dette mistenkt å være vaskulitt grunnet manglende effekt av antibiotika som hadde blitt gitt tidligere i forløpet. Bred diagnostikk (se ref 7) var mer eller mindre resultatløs før en nyrebiopsi førte til påvisning av fibrintromber, tolket som tegn på en hyperkoaguabel tilstand. Warfarin ble da seponert og tilstanden bedret seg. Diagnosen "late onset" WISN ble satt. Pasienten hadde i tillegg faktor V Leiden-mutasjon, og forfatterne mistenker at en underliggende infeksjon kan ha skapt en ubalanse i koagulasjonsfaktorene og at det var dette som medvirket til utvikling av nekrose i dette tilfellet. Forfattere angir at WISN vanligst i tidlig i forløpet, men at også andre har rapportert om «late onset» WISN. Malik og medarbeidere tar for øvrig opp at WISN er ser ut til å sammenfalle med forverring av hjertesvikt, og mener en mulig assosiasjonen her bør undersøkes nærmere (7).

Bivirkningsdatabaser
Vi har søkt på warfarin og hudnekrose i Verdens Helseorganisasjon (WHO) sin bivirkningsdatabase. For hvert av årene 2015, 2016 og 2017 er det rapportert omlag 50 tilfeller av hudnekrose assosiert med behandling av warfarin (8)*. I de fleste av tilfellene er det imidlertid flere andre legemidler involvert, og mange av pasientene hadde andre sykdommer som kan ha bidratt. En eventuell årsakssammenheng mellom warfarin og nekrose i det enkelte tilfellet er derfor vanskelig å vurdere. Samtidig indikerer rapportene at bivirkningen fortsatt mistenkes og observeres klinisk.

OPPSUMMERING
Nekrose i huden (WISN) er en sjelden men alvorlig bivirkning av warfarin. Patofysiologisk mistenkes det at en hyperkoaguabel tilstand resulterer i trombedannelse i mikrovaskulaturen, vanligvis kort tid (3-6 dager) etter oppstart med warfarin. Imidlertid er reaksjonen også rapportert å kunne oppstå etter mange års behandling. Protein C-mangel kan øke risikoen for denne bivirkningen, som særlig synes å være relatert til høye doser warfarin i oppstartfasen. Ved såkalt "late onset" WISN kan andre endringer hos pasienten være medvirkende årsak til at bivirkningen oppstår, for eksempel er infeksjon eller forverring i hjertesvikt diskutert internasjonalt. Hos pasienter som får en hudreaksjon under behandling med warfarin bør muligheten for WISN vurderes som en mulig differensialdiagnose. Seponering av warfarin til fordel for et antikoagulasjonsmiddel av ikke-kumarintypen ser ut til å kunne bedre tilstanden.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.