Endometriose er definert som en østrogenavhengig sykdom der endometrielignende vev befinner seg utenfor uterinhulen og forårsaker inflammasjon (1, 2). Vanligvis finner man disse lesjonene i det lille bekkenet, men også på tarm, diafragma og i pleurahulen. Den ledende teorien bak årsaksforklaringen til endometriose er retrograd menstruasjon (3). Arvelige faktorer og endringer i immunitet regnes også som viktige faktorer (1-3).

Endometriose kan påvirke metabolisme i lever og fettvev, kan føre til systemisk inflammasjon og kan endre genuttrykk i hjernen som forårsaker smerte og stemningsforstyrrelser (3). De vanligste symptomene er dysmenoré, med syklisk bekkensmerte som topper seg før eller under menstruasjon, og kraftig menstruasjonsblødning (1, 2). Mange har også dyspareuni, dysuri, smerter ved avføring, kvalme, obstipasjon eller diaré og økt trettbarhet. Kroniske bekkensmerter og infertilitet forekommer også (1, 2, 4).

Man antar at om lag 10% av alle kvinner i reproduktiv alder har endometriose, men dette er vanskelig å tallfeste da mange er asymptomatiske og sikker diagnose krever kirurgi (1). Asymptomatiske tilfeller trenger ikke behandling (2). Vi går ikke nærmere inn på kirurgisk behandling av endometriose her. I denne saken vil vi fokusere på legemiddelbehandling av endometriose i bekkenet.

Legemiddelbehandling
Endometriose er en kronisk tilstand, og det finnes foreløpig ingen kur. I noen tilfeller avtar symptomene ved bortfall av menstruasjon, og som regel for godt ved menopause (2). Medisinsk behandling av endometriose tar dermed sikte på å lindre symptomer, inkludert hormonbehandling som kan gi bortfall av menstruasjon.

Smertestillende behandling
NSAID anbefales som egenbehandling ved endometriose, hos pasienter som kan bruke dette (1, 2), og er førstevalg ved menstruasjonssmerter (2). Østradiol er et østrogenhormon som bidrar til økt prostaglandinproduksjon via syklooksygenase-2 (COX-2), og er medvirkende i endometriosevekst (3). NSAID virker betennelsesdempende ved å hemme prostaglandiner, og er dermed aktuelt i behandling av endometriose (3). Det anbefales å starte behandling så snart smerter inntreffer, i tilstrekkelig høy dose (2).

En systematisk oversiktsartikkel fra 2017 undersøkte effekt av NSAID ved endometriose. På grunn av manglende studier av høy kvalitet kunne de verken konkludere på om behandling med NSAID (naproksen) er effektivt mot endometriosesmerter, eller hvilket NSAID som eventuelt er mest effektivt mot dette (5). Mot generelle menstruasjonssmerter har NSAID derimot vist meget god effekt. Heller ikke ved denne indikasjonen er det funnet sterke holdepunkter for å anbefale ett virkestoff foran andre. Det er ikke sett at selektive COX-2-hemmere gir bedre effekt eller sikkerhet enn NSAIDs ved menstruasjonssmerter. Det er sett noe evidens for at NSAID er mer effektive mot menstruasjonssmerter enn paracetamol (6). Paracetamol kan eventuelt legges til smertebehandlingen (2, 7). Ved svært kraftige smerter kan det suppleres med andre smertestillende for å kupere smertetoppene (1, 7). Opioider anbefales ikke mot langvarige ikke-maligne smertetilstander, grunnet risiko for toleranseutvikling og fare for avhengighetssyndrom (7, 8).

Det er per i dag ingen smertestillende legemidler markedsført i Norge med endometriose som godkjent indikasjon. Mot primær dysmenoré og generelle menstruasjonssmerter finnes godkjente legemidler med virkestoffene acetylsalisylsyre, diklofenak, fenazon/koffein, ibuprofen, naproksen, paracetamol og paracetamol+koffein (9).

Hormonbehandling
Hormonbehandling mot endometrioserelaterte smerter fokuserer på å undertrykke kroppens egenproduksjon av østrogen, som kan gi reduksjon av proliferasjon av endometrievev og inflammasjon (7). Induksjon av amenoré er ønskelig for å redusere symptomer og bremse sykdomsutvikling (2, 3, 7). Dette kan fremprovoseres ved å undertrykke kroppens egenproduksjon av østrogen, enten ved kontinuerlig bruk av monofasiske kombinasjons-p-piller med gestagen og østrogen, kun gestagener, eller ved å indusere en kunstig menopause med gonadotropinfrigjørende hormonanaloger (GnRH-analoger) (2, 7). Slik hormonbehandling er ikke forenelig med samtidig barneønske, med unntak av in-vitro fertilisering (3), men påvirker ikke fertiliteten på sikt (1, 2, 9).

Kombinerte antikonseptiva med østrogen og gestagen
Sammenhengende bruk av lavdose p-piller med 20 mikrogram etinyløstradiol har vist effekt mot endometrioserelatert smerte (3). Norsk gynekologisk forenings veileder i gynekologi angir at kombinasjons-p-piller med 30 mikrogram etinyløstradiol gir mindre blødningsforstyrrelser enn tilsvarende legemidler med kun 20 mikrogram etinyløstradiol (1). På den andre siden vil høyere østrogendoser gi økt trombotisk risiko (10). En oversiktsartikkel fra 2016 anbefaler bruk av kombinasjonspreparater med andregenerasjons gestagener, som levonorgestrel, som førstevalg ved endometriose. Tredje- og fjerdegenerasjons gestagener, som desogestrel, dienogest og drospirenon, anbefales deretter på lik linje med vaginalring og p-plaster, med henholdsvis etonogestrel og norelgestromin som gestagenkomponenter (10). Vi gjør oppmerksom på at andre faktorer også kan spille inn på valg av legemiddel, som risiko for blodpropp (11).

Kombinerte antikonseptiva med østrogen og gestagen finnes som daglige tabletter, ukentlige depotplaster og månedlige vaginalringer. Ingen av disse har godkjent indikasjon for endometriose (9).

Gestagener
Gestagener har vist effekt mot endometriosesmerter, og kan ha antiinflammatorisk effekt og indusere apoptose i endometrieceller (3). Gestagener gir som oftest ikke forhøyet trombotisk risiko, og kan generelt brukes selv om østrogenholdige legemidler er kontraindisert. Ved dyspareuni eller dyp endometriose kan gestagener forsøkes (10).

Medroksyprogesteron tabletter og injeksjoner har vist effekt på linje med GnRH-analoger, men med ulik bivirkningsprofil (3). Langtidsbruk kan gi redusert bentetthet og legemidlet anbefales derfor ikke for kvinner under 18 år (bentettheten er vanligvis høyest rundt 25 år), eller for kvinner som nærmer seg, eller gjennomgår, menopause (12).

Dienogest har også vist lignende effekt mot endometriosesmerter som GnRH-analoger, og har i tillegg vist effekt mot dyp endometriose (3). Dienogest har vist mindre dysforibivirkninger enn noretisteronacetat (1), og kan potensielt overkomme progesteronresistens (3).

Levonorgestrel 20 mikrogram per døgn er førstevalg av spiral ved endometriose ifølge veilederen til Norsk gynekologisk forening. Dette tilsvarer legemidler med produktnavn som Mirena, Levonova og Levosert (1, 9).

Kontinuerlig bruk av noretisteronacetat er like effektivt mot endometriosesmerter, inkludert dyp endometriose, som kombinasjons p-piller, med angitt effekt på 60-70% (3). Legemidlet har også vist effekt mot dyspareuni (10). Noretisteronacetat omdannes delvis til etinyløstradiol, noe som kan gi en bedre bivirkningsprofil enn andre gestagener (1).

Etonorgestrel implantat har vist effekt mot dysmenoré, men har noe usikker blødningskontroll (1).

Desogestrel har vist tilsvarende effekt på ulike smerter som noretisetronacetat, inkludert dysmenoré og dyp dyspareuni (10).

Gestagener finnes som daglige tabletter, depotformuleringer i form av intramuskulære injeksjoner ukentlig eller annenhver uke, subkutant implantat og spiral som skiftes hvert tredje til sjette år. Dienogest tabletter og medroksyprogesteron injeksjon og tabletter har godkjent indikasjon for endometriose. De to sistnevnte har i tillegg forhåndsgodkjent refusjon ved endometriose (9).

Det er ikke sett at enkelte legemidler med kun gestagen eller kombinert østrogen og gestagen har bedre effekt på endometriose enn andre (3, 7, 10, 13). Valg av preparat bør derfor gjøres på bakgrunn av den enkelte pasients effekt og bivirkninger, preferanse for administrasjonsform, etterlevelse, behov for prevensjon og eventuelle kontraindikasjoner (3, 13). Dersom langtidsvirkende depotpreparater som injeksjon, implantat eller spiral vurderes anbefaler vi at effekt og bivirkninger først undersøkes for den enkelte pasient ved bruk av korttidsvirkende tabletter med samme eller lignende virkestoff. Vaginalring eller depotplaster kan raskt og enkelt fjernes ved behov.

Omlag hver tredje kvinne med endometriosesymptomer får utilstrekkelig effekt av behandling med kombinasjonspreparater med østrogen og gestagen eller med gestagen alene. Trolig skyldes dette progesteronresistens. Høyere gestagendoser kan overkomme progesteronresistens, men slik bruk begrenses ofte av økte bivirkninger (3).

Gonadotropinfrigjørende hormonanaloger (GnRH-analoger)
Kvinner som får utilstrekkelig effekt av de ovennevnte legemidlene kan bruke GnRH-analoger mot endometriose (3, 7). Disse legemidlene tar sikte på å redusere østrogennivåene til samme nivå som ved menopause. Dette resulterer ofte i bivirkninger som hetetokter og bentap (3, 7, 9). Disse kan motvirkes med «add-back»-terapi, der gestagen og østrogen tilføres (1, 3, 7, 9). Ved oppstart av GnRH-analoger er det vanlig å få økte smerter og blødning, i en forbigående periode på inntil to uker (1, 3). Langtidsbehandling over seks måneder med GnRH-analoger anbefales normalt ikke på grunn av risiko for å utvikle osteoporose (1).

Selv om det er lite sannsynlig å bli gravid ved behandling med GnRH-agonister er ikke disse legemidlene godkjent som prevensjon, og ikke-hormonelle prevensjonsmetoder anbefales brukt i tillegg, ved behov (9). Ifølge en oversiktsartikkel i Lancet kan orale gestagener eller hormonspiral benyttes som prevensjon ved samtidig behandling med GnRH-analoger (3).

Legemidler med godkjent indikasjon ved endometriose i Norge er nafarelin nesespray morgen og kveld, leuprorelin injeksjon hver 3.-4. uke eller hver 12. uke, og goserelin implantat som byttes hver 4. uke eller hver 12. uke. Nafarelin nesespray har forhåndsgodkjent refusjon ved endometriose (9).

Aromatasehemmere
Aromatase er et enzym som omdanner androgener til østrogener. Hemming av dette enzymet reduserer dannelsen av østradiol, og begrenser dermed vekst av endometrioselesjoner (3, 7). En studie som sammenlignet aromatasehemmeren letrozol med GnRH-analogen goserelin fant at de var like effektive mot menstruasjonssmerter og dyspareuni, men goserelin var mer effektiv mot kroniske bekkensmerter og letrozol ga mindre bivirkninger (1, 13). I motsetning til GnRH-analoger kan aromatasehemmere også være effektive hos postmenopausale kvinner (3). Ved bruk hos premenopausale kvinner bør aromatasehemmere kombineres med legemidler som forhindrer follikkelmodning, som gestagener (3). Langtidsbruk av aromatasehemmere frarådes grunnet bivirkninger i form av redusert bentetthet og vasomotoriske bivirkninger (7).

Bruk av aromatasehemmere mot endometriose regnes som off-labelforskrivning, eller forskrivning utenfor indikasjon, da ingen slike legemidler har indikasjon for dette i Norge (9, 15).

Forskning
Økt fokus på endometriose har resultert i flere studier på sykdommen. Søk på «endometriosis» i en database over kliniske studier ga over 500 treff. Studiene har stort spenn, fra mulige biomarkører og forbedret diagnostikk til behandling med ulike legemidler, inkludert statiner, metformin, naltrekson, lidokain og antihistaminer, kirurgi, psykologisk behandling og seksualhelse (16). Det utføres også studier som involverer ulike smertereseptorer, som vanilloid-/capsaicinreseptorer, N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorer og cannabinoidreseptorer (7).

Orale GnRH-antagonister utvikles nå spesifikt mot endometriose, med mål om individuelt tilpasset dosering og mindre bivirkninger enn injeksjon med GnRH-agonister. Elagolix, linzagolix og relugolix er eksempler på virkestoff i denne gruppen (3). Ingen av disse har foreløpig godkjent markedsføringstillatelse i Norge (9). Reseptormodulerende legemidler som virker spesifikt på progesteron eller østrogenreseptorer, som mifepriston og bazedoksifen, forsøkes også i behandling mot endometriosesmerter (3).

Oppsummering
Det finnes foreløpig ingen kurerende legemiddelbehandling av endometriose. De viktigste behandlingsprinsippene er ulike smertestillende, spesielt NSAID, og undertrykking av menstruasjon ved hjelp av kontinuerlig tilførsel av gestagener, kombinerte gestagen- og østrogenpreparater eller GnRH-analoger. Valg av behandling bør gjøres på bakgrunn av den enkelte pasients sykdomsbilde, effekt, bivirkninger og eventuelle kontraindikasjoner ved legemidlene, administrasjonsform og etterlevelse, samt behov for prevensjon eller barneønske.