Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Øst
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2002; spm.nr. 527, RELIS Øst

Dato for henvendelse: 26.08.2002

  • RELIS Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Effekt av antioksidanter på hiv-status og antiretrovirale legemidler

Dato for henvendelse: 26.08.2002

RELIS database 2002; spm.nr. 527, RELIS Øst

SPØRSMÅL: Apotek har fått spørsmål fra en av sine hiv-positive kunder om bruk av anti-oksidanter: Høydose E-vitamin (Bio-E® 350 mg) og C-vitamin (Bio-C® 750 mg). Han er på alle måter opptatt av helsa si og har ingen planer om å slutte med antiretrovirale midler (Videx® 400 mg x 1, Retrovir® 300 mg x 2, Fortovase® 200 mg x 5 x 2 , Norvir® 100 mg x 2). Hans spørsmål er:
1. Om bruk av høydose anti-oksidanter har noen positiv effekt på hans hiv-status (virus-tall) eller kroppens evne til å motstå og bekjempe viruset.
2. Om bruk av høydose anti-oksidanter vil interagere med medisinene han tar, i forhold til absorpsjon, virkning, metabolisme og utskillelse.

SVAR: Behov for vitaminer og antioksidanter
Det er etter hvert godt dokumentert at HIV-positive ofte har ulike typer vitamin- og sporelementmangler, bl.a. vitaminene A, C og E, karotenoider, selen og sink (1,2). Dette kan skyldes gastrointestinale problemer (malabsorpsjon, diaré), noe denne pasientgruppen ofte har, ikke optimal ernæring og det at mange av disse pasientene er utsatt for oksidativt stress (1-6). Oksidativt stress gir underskudd på bl.a. vitaminer som er antioksidanter, som vitamin C og E (7). Tilskudd av disse kan redusere stresset og faktisk påvirke (redusere) virusmengden. Oksidative reaksjoner er imidlertid komplekse og det kan også være behov for andre antioksidantia. For nærmere utredning av reaktive oksygenforbindelser, oksidativt stress og antioksidanters rolle samt omtale av de best undersøkte antioksidantene henvises til referanse 8.

Kronisk aymptomatisk hyperlaktatemi er vanlig hos pasienter som behandles med antiretrovirale midler (HAART) (9). Lopez og medarbeidere undersøkte om antioksidanter kan redusere denne. Gruppene fikk hhv. et tilskudd av blant annet vitamin E, betakaroten, N-acetylcystein, selen, ginkgo biloba eller placebo. Alt til forskjellige tider avhengig av laboratoriesvar. De observerte at tilskudd av antioksidanter bedret asymptomatisk kronisk hyperlaktatemi og oksidativt stress hos hiv-positive. Flere studier er imidlertid nødvendige for å bekrefte funnene.

Det er også til en viss grad dokumentert at visse vitaminer er nødvendige for et optimalt immunforsvar, herunder vitamin A, B6, B12, C og E (4,5). Mangel kan derfor påskynde sykdomsprogresjon og øke risiko for vertikal transmisjon hos hiv-positive. Det mangler imidlertid dokumentasjon for hvilke mengder som trengs, varighet og hva som er den optimale sammensetning (10). Det er heller ikke godt dokumentert hvorvidt det er fordelaktig å gi større doser enn normalt daglig inntak hos hiv-pasienter som går på antiretroviral behandling (HAART) og ikke har samme oksidative stress og virusmengde. McDermid fant indikasjoner på at oksidativt stress ikke er større hos klinisk stabile hiv-positive enn hos hiv-negative; noe som indikerer at effekten kan være størst hos visse subgrupper som de med høy risiko for oksidativt stress, de med aktive opportunistiske infeksjoner, dårlig viruskontroll eller som er under- eller feilernærte. Aukrust og medarbeidere har dog vist at effekten av antiretroviral behandling (kombinasjonsterapi) gir bedring, men ikke fullstendig restitusjon, av plasmakonsentrasjonen av antioksidanter og intracellulær glutation-redoks-status i CD4+T-celler (3). Det er en assosiasjon mellom lave thiolnivåer i plasma og CD4+T-celler og nedsatt overlevelse.

Til tross for hva som er sagt over, er det fortsatt mye vi ikke vet om positive og negative effekter av vitamintilskudd over tid og om hvilke doser som er 'riktige' (6,10). Et balansert og variert kosthold er fortsatt det viktigste og tilskudd må ikke bli en erstatning for dette. Tilskudd kan heller ikke erstatte medikamentell behandling av hiv og ev. følgesykdommer av denne.

Vitamin E
Vitamin E er en fettløselig, kjedebrytende antioksidant som kan stanse lipidperoksidering i cellemembraner og andre lipidholdige molekyler (8). At det er kjedebrytende ('scavenger') betyr at det blir forbrukt og må erstattes eller regenereres. Det virker sammen med selen (kofaktor for glutationperoksidase), vitamin C og andre enzymer (11,12).

Absorpsjonen av vitamin E er relativt dårlig (20-80%) og effektiviteten avtar med økende doser (11). Den varierer også fra ett preparat til et annet og størst er biotilgjengeligheten av naturlig vitamin E (7,13). Estere hydrolyseres i tarm før absorpsjon. Vitamin E er fettløselig, absorpsjonen økes ved tilstedeværelse av fett og mellomkjedetriglyserider (MCTG) og er avhengig av gallesalter. Vitamin E lagres i fett.

Doser såpass høye som 500 IU/dag (svarende til 500 mg alfatokoferol) er ikke toksiske (13). De fleste tolererer 100-800 mg daglig og selv så høye doser som 3200 mg daglig synes ikke å gi bivirkninger av betydning (Mason), men langtidsstudier med høye doser mangler (12). Det anbefales noe forsiktighet ved samtidig bruk av antikoagulantia (kan gi forlenget blødningstid), ved jernmangelanemi og hypertyroidisme. Størstedelen utskilles uforandret i gallen.

Omregningsfaktor (11): 1 IU svarer til 1 mg av et standard syntetisk preparat av alfatokoferylacetat og l mg er er ekvivalent til 1 IU dl-alfatokoferolacetat, 1,36 IU d-alfatokoferolacetat, 1.10 IU dl-alfatokoferol, 1,49 IU d-alfatokoferol, 0.89 IU dl-alfatokoferylsyresuksinat og 1.21 IU d-alfatokoferylsuksinat. Vitamin E aktivitet kan også uttrykkes som alfatokoferolacetat og 1 alfatokoferolekvivalent tilsvarer 1 mg eller 0.67 IU naturlig d-alfatokoferol.

Vitamin C
Vitamin C (askorbinsyre) er en viktig ekstracellulær antioksidant (8). Det har en kompleks effekt på celleproliferasjon og virusproduksjon. Askorbinsyre er en red-oks aktiv forbindelse og kan, særlig i nærvær av jern- eller kobberioner, virke som en kraftig pro-oksidant og bl.a. danne hydroksylradikaler. Det har dermed en nærmest 'paradoksal' pro-oksidanteffekt.

Vitamin C absorberes godt, nærmere 100% i doser opp til 200 mg, men ikke lineært med dose, absorpsjonen er ca. 33% for doser på 1.25 g (7). Schwedhelm og medarbeidere har vist at doser i størrelsesorden 200 - 400 mg/dag gir en metning med plasmakonsentrasjon på ca. 70 mikromol/l. Intracellulær tilgjengelighet vil være avhengig av Na-avhengige transportører med maskimal konsentrasjon rundt nettopp 70 mikromol/l. Doser over 1 g absorberes som nevnt dårlig og kan gi diaré. Askorbinsyre kan også øke oksalatutskillelsen i urinen så mye at det kan øke risiko for nyrestein. Det utskilles godt uendret eller som metabolitter slik at det er vanskelig å lade opp selv med høye inntak (13). Derfor er kroppens lager relativt konstant på 20 mg/kg (ca. 1.5 g) uavhengig av inntak.

Vitamin C er et av de sikreste vitaminene. Standard doser på inntil 500 mg per dag er helt ufarlig (13,14). Det øker jernabsorpsjonen og det har derfor vært antatt at det kan ha effekt på jernlagrene i kroppen med mulig toksisk effekt av for høyt ferritin (8,13). Det finnes imidlertid ikke entydige data som støtter det. Vitamin C er også hevdet å kunne gi vitamin B12 mangel hos pasienter som av andre grunner har marginal status, men dokumentasjonen er mangelfull (13,14). Pasienter som har tendens til å danne stein i urinveiene og pasienter med nyresvikt bør unngå store doser vitamin C. Det er også advart mot bruk av store doser hos pasienter med glukose-6-fosfat-dehydrogenasemangel eller paroksysmal nokturnal hemoglobinuri pga. fare for hemolyse (8).

Vitamin C og E
Vitamin C og E gitt samtidig i høye doser har en positiv synergistisk effekt ved at vitamin C kan regenerere vitamin E under prosessene som inngår i antioksidantforsvaret (1,11,14). Hamilton og medarbeidere studerte in vivo interaksjon mellom vitamin C og E hos friske frivillige i et kryssover design (14). De fant at både alfatokoferolkonsentrasjonen i plasmalipider og plasmakonsentrasjonen av askorbinsyre økte ved vitamin C tilskudd. Det var riktignok stor individuell variasjon. Vitamin E tilskudd var assosiert med økt plasmakonsentrasjon av askorbinsyre i tillegg til bedret vitamin E status.Samtidig bruk vil derfor kunne redusere dosen av begge (11,14).

Dosering
Som nevnt er optimale doser eller kombinasjoner ikke fastlagt. Vi gjengir her noen regimer som er brukt, listen er langt fra utfyllende.
Allard og medarbeidere brukte i sin åpne placebokontrollerte studie hos 49 hiv-positive 800 IU dl-alfatokoferolacetat og 1 g vitamin C i 3 md. (1). De fant ikke noe samsvar mellom utgangskonsentrasjonene i plasma av vitamin C og E og virusmengde, og responsen var ikke forskjellig hos de som hadde lavere konsentrasjoner av antioksidantvitaminer og de som hadde høyere. Det var heller ingen forskjell i infeksjonshyppighet.
Jaruga og medarbeidere ga hhv. 5000 IU vitamin A, 100 IU vitamin E og 50 mg vitamin C til 2 grupper á 15 hiv-positive og sammenlignet med to placebogrupper av hhv. friske og hiv-negative sprøytemisbrukere (16). De gruppene som fikk vitamintilskudd fikk en økning i mengde modifiserte DNA-baser og økt konsentrasjon av tiobarbitursyre reaktive substanser og lavere aktivitet av antioksidante enzymer (superoksiddismutase og katalase). De mener derfor hiv-positive kan ha nytte av tilskudd av antioksidante vitaminer.
Batterham og medarbeidere gjorde en åpen studie på 66 hiv-positive for å undersøke effekten av et antioksidanttilskudd på virusmengde og antioksidant/reaktive oksygenforbindelser (17). Gruppene var stratifisert i tre undergrupper med hhv. pasienter uten HAART, pasienter på HAART og med påvisbar virusmengde og pasienter på HAART uten påvisbar virusmengde. Gruppene fikk tilskudd i 12 uker av to forskjellige mengder, hhv. vitamin C 250 mg og 1 g, vitamin E 100 IU og 400 IU, betakaroten tilsvarende vitamin A 5450 IU og 21 800 IU, selen 100 mikrogram og 200 mikrogram og Q10 50 mg og 200 mg og i tillegg selen, B-vitaminer, sink, melketistel og druekjerner. De fant bedring i visse av de parametre som ble undersøkt og som gir uttrykk for hvor kompetent antioksidantforsvaret er, men ingen fordeler med høydose.
Schwedhelm og medarbeidere, som ikke diskuterer bruk hos hiv-positive, men bruk ved andre sykdommer, mener 200-400 mg vitamin C daglig er vel tolerert og gir et tak i plasmakonsentrasjon som begrenser nytten av å gi høyere doser (7). De anbefaler minst 400 IU vitamin E daglig hvis man ønsker en kardiovaskulær beskyttelse.

Interaksjoner
Sheehan og medarbeidere (18) har evaluert websider som gir informasjon om interaksjoner med antiretrovirale midler og anbefaler tre (19-21). Dette vil være de mest oppdaterte kilder for informasjon.

Generelt sett er det risiko for interaksjon mellom proteasehemmere, som saquinavir og ritonavir og en rekke legemidler på metabolismenivå. Dette fordi alle proteasehemmere metaboliseres av og hemmer CYP3A4, ritonavir mest er potent (22-24).

Interaksjoner med vitamin C og E ville bare ha betydning dersom de interfererte med absorpsjon, metabolisme eller utskillelse av legemidlene med endret konsentrasjon av legemidlene som resultat. Ingen slike interaksjoner er kjente. Endringer i vitaminkonsentrasjon ville ikke være relevant fordi vitaminene er ikke-toksiske.

Konklusjon
Det har etter hvert kommet god dokumentasjon på positive effekter av tilskudd av vitaminer og mineraler til hiv-positive, spesielt til de som ikke går på antiretroviral behandling, har gastrointestinale problemer eller dårlig matinntak. Tilskudd må imidlertid ikke erstatte godt kosthold eller medikamentell behandling. Vitamin C og E er spesielt gunstige for oksidativt stress og de virker synergistisk. Det er imidlertid andre antioksidantia som også kan være nyttige da oksidative reaksjoner er komplekse. Flere studier er nødvendige for å kunne gi anbefalinger om dagsbehov og varighet. Behovet er sannsynligvis mindre hos hiv-positive som går på antiretroviral behandling og dermed har mindre oksidativt stress og lavere virusmengde. Vitaminene er imidlertid relativt ikke-toksiske og inntak på 250 mg til 1 g vitamin C og 200-400 mg vitamin E kan være en rettesnor. Det er ingen kjente interaksjoner mellom vitamin C og E og antiretrovirale midler.

Referanser
  1. 1. Allard JP, Aghdassi E, Chau J et al. Effects of vitamin E and C supplementation on oxidative stress and viral load in HIV-infected subjects. AIDS 1998; 12(13):1653-59.
  2. 2. Semba RD, Tang AM. Micronutrients and the pathogenesis of human immunodeficiency virus infection. Br J Nutr 1999; 81: 181-9.
  3. 3. Aukrust P, Müller F, Svardal AM et al. Disturbed glutathione metabolism and decreased antioxidant levels in human immunodeficiency virus-infected patients during highly active antiretroviral therapy - potential immunomodulatory effects of antioxidants. JID 2003; 188: 232-8.
  4. 4. Britton S, Åkerlund B. HIV och nutrition. Scan J Nutr 1996; 40: 117-9.
  5. 5. Fawzi WW, Hunter DJ. Vitamins in HIV disease progression and vertical transmission. Epidemiol 1998; 9: 457-66.
  6. 6. Tang AM, Smit E. Selected vitamins in HIV infection: a review. AIDS Patient Care STDS 1998; 12(4): 263-73.
  7. 7. Schwedhelm E, Maas R, Troost R, Böger RH. Clinical pharmacokinetics of antioxidants and their impact on systemic oxidative stress. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5): 437-59.
  8. 8. Bolann BJ, Ulvik RJ. Hvordan virker antioksidanter? Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117(13): 1928-32.
  9. 9. Lopez O, Bonnefont-Rousselot D, Edeas M et al. Could antioxidant supplementation reduce antiretroviral therapy-induced chronic stable hyperlactatemia? Biomed Pharmacother 2003; 57(3-4): 113-6.
  10. 10. McDermid JM, Lalonde RG, Gray-Donald K et al. Associations between dietary antioxidant intake and oxidative stress in HIV-seropositive and HIV-seronegative men and women. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29(2): 158-64.
  11. 11. Mason P. Dietary Supplements 2001; 2nd ed.: 240-7.
  12. 12. Facts about Dietary Supplements. Vitamin E (www.cc.nih.gov/ccc/supplements/vite.html) (2002)
  13. 13. Maxwell SRJ. Antioxidant vitamin supplements. Update on their potential benefits and possible risks. Drug Saf 1999; 21(4): 253-66.
  14. 14. Mason P. Dietary Supplements 2001; 2nd ed.: 227-33.
  15. 15. Hamilton IM, Gilmore WS, Benzie IF et al. Interactions between vitamins C and E in human subjects. Br J Nutr 2000; 84(3): 261-7.
  16. 16. Jaruga P et al. Supplementation with antioxidant vitamins prevents oxidative modification of DNA in lymphocytes of HIV-infected patients. Free Radic Biol Med 2002; 32(5): 414-420. (Polen)
  17. 17. Batterham M, Gold J, Naidoo D et al. A preliminary open label dose comparison using an antioxidant regimen to determine the effect on viral load and oxidative stress in men with HIV/AIDS. Eur J Clin Nutr 2001; 55(2): 107-14.
  18. 18. Sheehan NL, Kelly DV, Tseng AL et al. Evaluation of HIV drug interaction web sites. Ann Pharmacother 2003; 37: 1577-86
  19. 19. HIVInSite beta version (http://www.hivinsite.com/InSite.jsp?page=ar-00-02) (31.12.2003)
  20. 20. Toronto General Hospital Immunodeficiency Clinic (TGH) (http://www.tthhivclinic.com/interact_tables.html) (31.12.2003)
  21. 21. University of Liverpool (http://www.hiv-druginteractions.org/) (31.12.2003)
  22. 22. Fichtenbaum CJ, Gerber JG. Interactions between antiretroviral drugs and drugs used for the therapy of the metabolic complications encountered during HIV infection. Clin Pharmacokinet 2002; 41(14): 1195-1211.
  23. 23. Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. NEJM 2001; 344(13): 984-96.
  24. 24. Dasgupta A, Okhuysen PC. Pharmacokinetic and other drug interactions in patients with AIDS. Ther Drug Monit 2001; 23: 591-605.