Biverkningar, interaktioner och kontraindikationer vid behandling av COVID-19 med klorokin eller hydroxiklorokin

SPØRSMÅL: Frågeställaren funderar över vilka biverkningar, interaktioner och kontraindikationer som bör beaktas vid behandling av COVID-19 med klorokin eller hydroxiklorokin.

SVAR: Nedan sammanfattas kunskaper om klorokin och hydroxikloroking som kan vara av värde att känna till vid korttidsbehandling av akut sjuk patient.

Allmänt
Klorokin (CQ) och hydroxyklorokin (HCQ) är läkemedel med snarlika strukturformler. HCQ skiljer sig från CQ genom tillägg av en hydroxylgrupp till den basiska sidokedjan (1). Observerade skillnader mellan substanserna avseende farmakokinetik, interaktioner och biverkningar är många gånger osäkra och generellt bristfälligt studerade. Vid kortare behandlingstider såsom vid behandling av akut malaria eller COVID-19 är eventuella skillnader sannolikt av ringa klinisk betydelse.

Dosering
CQ och HCQ är baser som i tillgängliga tabletter är formulerade som fosfat- respektive sulfatsalter (2,3). Vanligen anges dosen som mg CQ-bas respektive HCQ-bas. Vid behandling av malaria anges identisk bas-dosering för CQ och HCQ (1). 100 mg CQ-bas motsvarar 160 mg klorokinfosfat och 155 mg HCQ-bas motsvarar 200 mg hydroxiklorokinsulfat (Plaquenil).

Standarddosering vid akut malariabehandling är en sammanlagd dos på 25 mg CQ/HCQ-bas/kg uppdelat över tre dagar med en initial dosering på 10 mg bas/kg (1,2). Vid behandling av COVID-19 föreslås i Nederländerna 600 mg CQ-bas som första dos och därefter 300 mg bas var tolfte timme under sammanlagt 5 dagar (4). För barn >10 kg föreslås 10 mg/kg CQ-bas som initial dos följt av 5 mg/kg var tolfte timme. Ett kinesiskt koncensusdokument rekommenderar CQ-fosfat 500 mg x 2 i 10 dagar (5). En nylig in-vitro-studie antyder att HCQ mer potent hämmar virusreplikeringen av SARS-CoV-2 än CQ och farmakokinetiska simuleringar föreslår en optimal dosering av HCQ-sulfat på 400 mg x 2 i en dag och därefter 200 mg x 2 i ytterligare fyra dagar (6).

Farmakokinetik
CQ och HCQ absorberas i övre GI-kanalen och uppvisar hög biotillgänglighet (70-80%) (1). Maxkoncentration uppnås efter 1-6 timmar. Bägge substanser uppvisar mycket hög distributionsvolym med anledning av uttalad vävnadsaffinitet vilket ger en lång terminal halveringstid på i medeltal 40-60 dagar. Halveringstiden är kortare och omkring 3-5 dagar vid de högre koncentrationsnivåer som ses nära inpå dosintag p.g.a. distribution av läkemedlet ut i vävnader (2,7). Som regel används en initial bolusdos för att tidigare nå en effektiv plasmakoncentration. Omkring 20-50% av CQ och HCQ utsöndras oförändrad i urin medan resterande del metaboliseras via flera CYP-enzymer, däribland CYP2C8, CYP3A4 och CYP2D6 (8).

Interaktioner
Metoprolol och läkemedel som metaboliseras via CYP2D6
Sammantaget bedöms risken för kliniskt betydelsefull farmakokinetisk interaktion mellan CQ och HCQ och läkemedel som elimineras via CYP2D6 som relativt liten. Interaktionsstudier saknas dock för majoriteten av vanliga CYP2D6-substrat. Läkemedel som metaboliseras via CYP2D6 inkluderar amitryptilin, nortryptylin, metoprolol, tolterodin, tramadol och venlafaxin. En interaktionsstudie observerade att exponeringen av singeldos metoprolol ökade med 14-135% hos 6 individer vid medicinering med HCQ jämfört med utan (9). Detta är en relativt liten ökning och av tveksam klinisk betydelse. I samma studie sågs ingen effekt på CYP2D6-substratet dextrometorfan, som normalt klassas som ett känsligare substrat (9,10).

Interaktion med läkemedel som förlänger QT-tiden
Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med CQ och HCQ och andra läkemedel som förlänger QT-tiden. Förlängd QT-tid ökar risken för ventrikulära arrytmier. Andra läkemedel som kan förlänga QT-tiden inkluderar bl.a. amitryptilin, ciprofloxacin, (es)citalopram, donepezil, erytromycin, flukonazol och papaverin. EKG bör kontrolleras före samt efter insättning. Om QTc ökar med 60 ms eller mer efter insättning eller om QTc är över 500 ms rekommenderas att kombinationsbehandling avslutas (11).

Antidiabetika
En viss sänkning av blodglukos kan ske vid behandling med CQ eller HCQ och vaksamhet rekommenderas avseende blodglukosförändringar vid samtidig behandling med antidiabetika (3,12). Effekten har föreslagits sammanhänga med minskad nedbrytning av insulin.

Digoxin
Det är oklart huruvida CQ eller HCQ kan öka koncentrationen av digoxin vid kortare behandlingstid. Koncentrationsmätning av digoxin kan därför vara befogad. Vid långtidsbehandling av RA med HCQ har två fall publicerats där koncentrationen av digoxin ökade tre- till fyrfaldigt vid kombinationsbehandling och sedermera normaliserades när HCQ utsattes (13).

Biverkningar
CQ och HCQ tolereras normalt väl när det ges i standarddoser vid akut behandling av malaria (1,7,12). Vanliga och mindre allvarliga biverkningar inkluderar illamående, magsmärtor, diarré, yrsel, insomni, huvudvärk, exantem och pruritus. Lever- och njurbiverkningar är ovanliga (2,3,12). Nedan diskuteras kort några huvudsakligen icke sällsynta biverkningar av potentiellt allvarligare karaktär.

Epilepsi och neurologiska biverkningar
CQ och HCQ kan öka risken för epileptiska anfall. Epileptiska kramper är dock en sällsynt biverkan (12). Epilepsi anges som kontraindikation i produktresumén för CQ (2). Vid långtidsbehandling finns neuromyopatier rapporterat (12).

Hematologiska biverkningar
CQ och HCQ kan i sällsynta fall i terapeutiska doser orsaka bloddyskrasier med anemi, leukopeni och trombocytopeni (2,3,12). Benmärgsdepression och agranulocytos finns rapporterat (12). Eventuell myelosupression kan vara dosberoende. CQ har rapporterats kunna orsaka methemoglobinemi. Försiktighet rekommenderas därför vid behandling med CQ och HCQ av patienter med känd glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist (3,12).

Hjärttoxicitet
EKG-förändringar såsom QT-förlängning och T-vågsförändringar förekommer (12). Allvarliga akuta hjärthändelser inkluderat arytmier har observerats i samband med intoxikationer och vid intravenös administrering. Vid långtidsbehandling finns fall med retledningshinder och kardiomyopatier beskrivna (1).

Risken för allvarlig ventrikulär arytmi, s.k. torsade de points, är ökad vid förlängd QT-tid. Risken varierar mellan individer och viktiga riskfaktorer utöver förlängd QT-tid är hjärtsjukdom, kvinnligt kön, ålder över 65 år och elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypokalcemi och hypomagnesemi) (11,14). Samtidig behandling med andra läkemedel som förlänger QT-tiden är också associerat med ökad risk.

Hud
Den vanligaste hudbiverkningen är pruritus och har rapporterats som vanligare hos personer med mörk hudfärg (12). Besvären börjar normalt omkring 10 timmar efter behandlingsstart. Psoriasis har rapporterats kunna förvärras snart efter påbörjad behandling och psoriasispatienter anges möjligen vara mera mottagliga för svåra hudreaktioner (3,12).

Hypokalemi och hypoglykemi
Hypoglykemi finns rapporterat vid behandling med CQ i terapeutiska doser (12). Extra vaksamhet avseende blodsockerförändringar rekommenderas därför vid behandling av diabetiker med CQ och HCQ (2,3). Hypokalemi har observerats vid behandling. Särskilt i samband med överdosering (12).

Psykiatriska biverkningar
Flera psykiatriska symtom har beskrivits i samband med behandling inkluderat konfusion, agitation, aggressivitet, psykos och mani (12).

Ögontoxicitet
Retinal toxicitet och irreversibla retinopatier har endast associerats med långtidsbehandling av CQ och HCQ (1,12). Korneaförändringar med symtom såsom dimsyn kan uppträda även vid kortare behandlingstider (15). Dessa förändringar är som regel reversibla.

Graviditet
Användning av CQ som behandling eller profylax vid malaria hos gravida har inte visat öka risken för missbildningar eller negativ fosterpåverkan (1,16). Data för HCQ är mer sparsamma men antyder inte heller någon riskökning.

Nedsatt njurfunktion
Vid korttidsbehandling rekommenderas generellt ingen dosminskning vid nedsatt njurfunktion (1,17). Vid GFR <10 ml/min och vid hemodialys har rekommenderats halverad dos.

1. 1. Grayson ML, Cosgrove SE, Crowe S, Hope W, McCarthy JS, Mills J, m.fl. Kucers’ The Use of Antibiotics: A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antiviral Drugs, Seventh Edition - Three Volume Set. CRC Press; 2017. 4894 s. Google-Books-ID: 3xE4DwAAQBAJ
2. 2. Klorokinfosfat RPH Pharma (klorokin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 02 september 2019 [citerad 18 mars 2020]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
3. 3. Plaquenil (hydroxiklorokin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 04 februari 2019 [citerad 18 mars 2020]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
4. 4. LCI richtlijnen. Medicamenteuze behandelopties bij opgenomen patiënten met COVID-19 [Internet]. [citerad 18 mars 2020]. Tillgänglig vid: https://lci.rivm.nl/covid-19/bijlage/medicamenteuze-behandelopties
5. 5. Multicenter Collaboration Group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for Chloroquine In the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 12 mars 2020;43(3):185–8.
6. 6. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, m.fl. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020;
7. 7. Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 2019.
8. 8. Rainsford KD, Parke AL, Clifford-Rashotte M, Kean WF. Therapy and pharmacological properties of hydroxychloroquine and chloroquine in treatment of systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and related diseases. Inflammopharmacol. 01 oktober 2015;23(5):231–69.
9. 9. Somer M, Kallio J, Pesonen U, Pyykkö K, Huupponen R, Scheinin M. Influence of hydroxychloroquine on the bioavailability of oral metoprolol. Br J Clin Pharmacol. juni 2000;49(6):549–54.
10. 10. US FDA. Drug development and drug interactions: table of substrates, inhibitors and inducers [Internet]. 2011 [citerad 18 mars 2020]. Tillgänglig vid: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
11. 11. Trinkley KE, II RLP, Lien H, Yamanouye K, Tisdale JE. QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Current Medical Research and Opinion. 01 december 2013;29(12):1719–26.
12. 12. Aronson JK, redaktör. Meyler’s Side Effects of Drugs: An Encyclopedia of Adverse Reactions and Interactions. 16:e uppl. Amsterdam: Elsevier Science; 2016.
13. 13. Leden I. Digoxin-hydroxychloroquine interaction? Acta Med Scand. 1982;211(5):411–2.
14. 14. Vandael E, Vandenberk B, Vandenberghe J, Willems R, Foulon V. Risk factors for QTc-prolongation: systematic review of the evidence. Int J Clin Pharm. 01 februari 2017;39(1):16–25.
15. 15. Idrees S. Chloroquine Toxicity, Cornea Verticillata. I: Schmidt-Erfurth U, Kohnen T, redaktörer. Encyclopedia of Ophthalmology. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2014. s. 1–3.
16. 16. Källén K, Nörby U, Winbladh B, Wide K. Klorokin och hydroxiklorokin. I: Janusmed fosterpåverkan Janus webb, Stockholms läns landsting [uppdaterad xxxx-xx-xx] [Internet]. Tillgänglig vid: http://www.janusinfo.se
17. 17. Ashley C, Dunleavy A. The renal drug handbook the ultimate prescribing guide for renal practitioners. 2019.