Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

LUPP
Tlf:
E-post:
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2021; spm.nr. 771, LUPP

Dato for henvendelse: 16.02.2021

  • LUPP

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Melatonin och glukosmetabolism

Dato for henvendelse: 16.02.2021

RELIS database 2021; spm.nr. 771, LUPP.

SPØRSMÅL: Påverkar melatonin glukosmetabolismen?

SVAR: Sammanfattning
Melatonin påverkar glukosmetabolism men bakomliggande mekanismer är inte fullständigt förstådda. Det är angeläget att klargöra den exakta rollen av melatonin och dess receptorer för glukosmetabolismen, eftersom melatonin används i stor utsträckning för olika indikationer, antingen som ett receptbelagt läkemedel eller som ett kosttillskott och det är oklart om och när melatonin har fördelaktiga eller skadliga effekter (1).

Utredning
Det ”cirkadianska” melatoninet produceras i tallkottkörteln (epifysen) och utsöndras i cerebrospinal vätska samt blod med en tydlig dygnsvariation och reglerar cirkadiansk rytm, en endogen och autonom biologisk rytm som de flesta celler och biologiska system uppvisar. Det ”icke-cirkadianska” melatoninet produceras i mitokondrier av alla normala celler och har lokala effekter på cellernas metabolism utan att bli utsöndrat i blodet (2).
Mycket tyder på att metabola processer beskriver en cirkadiansk rytm. Exempelvis uppvisar insulinfrisättning både in vivo och in vitro ett mönster i sin sekretion som kan tolkas som cirkadiansk (3). Dygnsvariationen av plasmaglukos påverkas av flertal faktorer, där melatonin även spelar en roll (4). Utöver kontroll av glukosmetabolism och lipidmetabolism, har melatonin antioxidativa, antiinflammatoriska samt onkostatiska egenskaper (2, 5, 6).

Melatonin förmedlar sina effekter via två G-proteinkopplade membranreceptorer som uttrycks bland annat i ß-, och i viss omfattning, även i a-cellerna i de Langerhanska öarna. Melatoninreceptor 1A och 1B är kopplade till adenylatcyklas via inhibitoriska G-proteiner och hämmar bildningen av cAMP. Detta är en viktig andra budbärare, som normalt potentierar insulinfrisättning. Således talar de flesta data för att melatonin hämmar insulinfrisättning. Eftersom melatonin i huvudsak frisätts nattetid skulle en roll för hormonet kunna vara att bidra till den sänkning av insulinnivåer som normalt ses nattetid. Det är tänkbart att melatonin skyddar ß-cellerna från funktionell överbelastning och har en förebyggande effekt mot nattlig hypoglykemi under fysiologiska förhållanden (7, 8).
Allt fler gener kopplas till rubbningar i balansen mellan frisättning av insulin från ß-celler och insulinets effekter i målvävnaderna. Man har påvisat att en enbaspolymorfi (SNP) i melatoninreceptor 1B (rs10830963), som förekommer hos ca 30 procent av befolkningen, är associerad med typ 2-diabetes. Bärare av riskallelen har ökad halt av melatonin 1B receptorer på ß-cellerna, vilket innebär att cellerna blir känsligare för melatonin och att det försämrar deras förmåga att frisätta insulin, och därmed ökad risk för utveckling av typ 2-diabetes (8, 9). I genotyp-baserad studie rekryterade man 45 friska personer, 23 personer med riskgenen och 22 personer utan, som behandlades med 4 mg melatonin vid sänggåendet i 3 månader. Samtliga var i samma ålder och med samma BMI och utan skillnader i förekomsten av diabetes i släkten. Koncentrationen av glukos i blodet var högre hos alla deltagarna efter tre månaders behandling med melatonin men effekten var mer uttalad hos bärarna av riskgenen, som hade markant lägre insulinfrisättningen jämfört med kontrollgruppen (8).
I produktresumén för melatonin Orifarm skriver man ”Begränsade data tyder på att melatonin som intas i nära anslutning till kolhydratrika måltider kan försämra blodglukoskontrollen under flera timmar. Melatonin Orifarm ska tas minst 2 timmar före och minst 2 timmar efter en måltid, helst minst 3 timmar efter en måltid hos personer med signifikant nedsatt glukostolerans eller diabetes” (10). Några små kliniska prövningar har antytt en nedsatt glukostolerans efter administrering av melatonin. I en dubbelblind studie ingick 22 postmenopausala kvinnor som randomiserades till att erhålla 1 milligram melatonin eller placebo. 13 av kvinnorna gjorde därefter med glukosbelastningstest som visade en försämrad glukostolerans hos kvinnorna som fått melatonin (11). En annan studie visar liknande resultat (12). Studierna är dock mycket små och den kliniska relevansen av resultaten är oklar.
Forskningen visar motstridiga resultat. I en annan studie har man undersökt om sekretionen av melatonin skulle kunna kopplas till ökad risk för utveckling av typ 2-diabetes. Man har utgått från en grupp friska kvinnor som år 1999–2000 lämnade blod- och urinprov. Under åren 2000–2012 utvecklade 370 av dessa kvinnor typ 2-diabetes och de jämförts med 370 matchande kvinnor från samma material som inte utvecklade typ-2 diabetes. Det visade sig att låg melatoninsekretion vid studiens början var kopplad till ökad förekomst av typ 2-diabetes. Resultaten har justerats för faktorer som BMI, hereditet, hypertoni och medicinering (13).

Referanser
  1. 1. Karamitri A, Jockers R. Melatonin in type 2 diabetes mellitus and obesity. Nat Rev Endocrinol. februari 2019;15(2):105–25.
  2. 2. Reiter R, Sharma R, Ma Q, Rosales-Corral S, Manucha W. Circadian and non-circadian melatonin: influences on glucose metabolism in cancer cells (Journal of Current Science and Technology). 14 april 2020;10:85–98.
  3. 3. Mulder H, Nagorny CLF, Lyssenko V, Groop L. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabetologia. juli 2009;52(7):1240–9.
  4. 4. Qian J, Scheer FA. Circadian system and glucose metabolism: implications for physiology and disease. Trends Endocrinol Metab. maj 2016;27(5):282–93.
  5. 5. Imenshahidi M, Karimi G, Hosseinzadeh H. Effects of melatonin on cardiovascular risk factors and metabolic syndrome: a comprehensive review. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 01 april 2020;393(4):521–36.
  6. 6. Garaulet M, Qian J, Florez JC, Arendt J, Saxena R, Scheer FAJL. Melatonin Effects on Glucose Metabolism: Time To Unlock the Controversy. Trends in Endocrinology & Metabolism. 01 mars 2020;31(3):192–204.
  7. 7. Lardone P, Álvarez-Sánchez N, Guerrero J, Carrillo Vico A. Melatonin and Glucose Metabolism: Clinical Relevance. Current pharmaceutical design. 18 november 2013;20.
  8. 8. Tuomi T, Nagorny CLF, Singh P, Bennet H, Yu Q, Alenkvist I, m.fl. Increased Melatonin Signaling Is a Risk Factor for Type 2 Diabetes. Cell Metabolism. 14 juni 2016;23(6):1067–77.
  9. 9. Lyssenko V, Nagorny CLF, Erdos MR, Wierup N, Jonsson A, Spégel P, m.fl. A common variant in the melatonin receptor gene (MTNR1B) is associated with increased risk of future type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nat Genet. januari 2009;41(1):82–8.
  10. 10. Melatonin Orifarm (melatonin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 20 november 2020 [citerad 02 februari 2021]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
  11. 11. Melatonin - MICROMEDEX [Internet]. [citerad 04 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#
  12. 12. Rubio-Sastre P, Scheer FAJL, Gómez-Abellán P, Madrid JA, Garaulet M. Acute Melatonin Administration in Humans Impairs Glucose Tolerance in Both the Morning and Evening. Sleep. 01 oktober 2014;37(10):1715–9.
  13. 13. McMullan CJ, Schernhammer ES, Rimm EB, Hu FB, Forman JP. Melatonin Secretion and the Incidence of Type 2 Diabetes. JAMA. 03 april 2013;309(13):1388–96.