Last ned pdf

Farmakologi av buprenorfin

SPØRSMÅL: Buprenorfin metaboliseres angivelig hovedsakelig via CYP3A. Betyr dette at en kan håndtere dette medikamentet omtrent på samme måte som metadon i forhold CYP-spesifikke legemiddelinteraksjoner? Har den korte halveringstiden noe å si i så måte? Den lange virketiden er vel hovedsakelig basert på den høye reseptoraffinitet og ikke på halveringstiden? Mary Jeanne Kreek, en amerikansk forsker, er skeptisk mot bruk av buprenorfin fordi at kortvirkende opiater skulle "ødelegge endorfinene" til forskjell fra de langvirkende. Hva kan man si om denne påstanden? Henvendelse fra lege.

SVAR: Skepsis mot kortvirkende opiater
Buprenorfin, anvendt sublingvalt, har en komplisert farmakokinetikk (1-8). Absorpsjonen fra munnslimhinnen følges av et raskt initialt fall i plasmakonsentrasjon. Buprenorfin metaboliseres ved 14-N-dealkylering via CYP3A4 og glukuronidering av modersubstansen. Metabolitten N-dealkylbuprenorfin er en my-agonist med svak egenaktivitet. Eliminasjonen av buprenorfin er bi- eller trieksponensiell, med en lang terminal eliminasjonsfase på 20 til 25 timer. Buprenorfin elimineres hovedsakelig i feces via utskillelse i gallen av de glukuroniderte metabolittene (80%), mens resten elimineres renalt. Det er blitt foreslått at den lange terminale eliminasjonshalveringstiden sett ved sublingval/bukkal administrasjon skyldes depoteffekter på absorpsjonsstedet (6). Siden man også har sett en slik langsom terminal eliminasjon ved intravenøs administrasjon (1) anses denne forklaringen som mindre sannsynlig. Den langsomme terminale fasen må antakelig forklares med langsomme redistribusjonseffekter og enterohepatisk sirkulasjon (reabsorpsjon av buprenorfin etter intestinal hydrolyse av det konjugerte derivatet). Ved bruk av et sublingvalt administrert preparat tar det omtrent en uke før steady state konsentrasjoner oppnås, og i praksis bør en derfor forholde seg til Subutex som et preparat med langsom eliminasjon. Buprenorfins lange virkningstid forklares vanligvis med langsom dissosiasjon av ligand-reseptorkompleks, men langsomme redistribusjonseffekter og enterohepatisk sirkulasjon bidrar antakelig vesentlig til den lange virkningstiden. Det nevnes at en amerikansk forsker er skeptisk mot Europeernes bruk av Subutex, fordi at kortvirkende opiater skulle være mindre gunstig enn langvirkende basert på visse basalfarmakologiske betraktninger. I og med at Subutex er langvirkende er påstanden ulogisk, uansett det bakenforliggende resonnement. En stor epidemiologisk studie har nylig gitt mer håndfaste argumenter for bruk av Subutex (9). Dødeligheten var minst tre ganger lavere blant Subutex-substituerte enn blant metadon-substituerte. Dette støtter hypotesen om at den relative reseptorblokkaden som følger med buprenorfins partielle agonist-egenskaper gir en viss beskyttelse mot opiatoverdose.

Farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner
Buprenorfin er CYP3A4 substrat og samtidig bruk med CYP3A4-hemmere kan gi økte plasmakonsentrasjoner av buprenorfin (8). Buprenorfin har også vist CYP3A4-hemming in vitro. Det siste er muligens mindre relevant ved terapeutiske buprenorfinkonsentrasjoner (8). Klinikere med erfaring med metadon kan derfor ta utgangspunkt i at de samme substansene som gir farmakokinetisk interaksjon med metadon (CYP3A4-hemmere) kan gi dette ved bruk av buprenorfin. Det mulig at økninger i buprenorfinplasmakonsentrasjon ikke er like betydningsfulle som økninger i metadonplasmakonsentrasjon siden buprenorfin har et noe større terapeutisk vindu enn metadon. Vi kjenner ikke til at klinisk relevante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner er beskrevet for buprenorfin.

Konklusjon
Buprenorfin, anvendt sublingvalt i behandlingen av opiatavhengighet, må betraktes som et langvirkende opiat. Omfattende epidemiologiske data tyder på at dødeligheten blant Subutex-substituerte opiatmisbrukere er lavere enn blant metadon-substituerte. Bruk av CYP3A4-hemmere samtidig med buprenorfin vil gi økte buprenorfinplasmakonsentrasjoner, på lik linje med det som kan ses ved metadonbehandling. Vi har imidlertid ikke funnet at relevante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner med buprenorfin er beskrevet i litteraturen.

Referanser