Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: 55 97 53 60

Telefontid: 08:00 - 16:00 hverdager.
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2007; spm.nr. 4635, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 26.10.2007

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Infliksimab og autoimmun hepatitt

Dato for henvendelse: 26.10.2007

RELIS database 2007; spm.nr. 4635, RELIS Vest

SPØRSMÅL: Pasient med Mb. Crohn. Utviklet autoimmun hepatitt etter 3 doseringer med infliksimab. Legen ønsker at RELIS utreder dette.

SVAR: Iflg SPC`en er hepatitt nevnt som en sjelden bivirkning etter kliniske studier med infliksimab. Rapporter etter markedsføring av legemiddelet viser forekomst av gulsott og ikke-infeksiøs hepatitt samt noen sjeldne tilfeller med tegn på autoimmun hepatitt (1). Det er sett alvorlige hepatiske reaksjoner som autoimmun hepatitt fra 1 uke til over ett år etter oppstart med infliksimab. I flere av tilfellene med alvorlige leverskader ble det ikke observert forhøyede leverenzymer i forkant. Enkelte av disse tilfellene var fatale eller krevde levertransplantasjon. I kliniske studier er det observert mild til moderat stigning av ALAT og ASAT uten at dette har progrediert til leverskade (2).

Ved søk i PubMed på MeSH-termene "infliximab and autoimmune hepatitis" er det 2 treff som beskriver 2 kasusrapporter med bl.a autoimmun hepatitt:

En 54 år gammel RA-pasient fikk diagnosen autoimmun hepatitt etter 12 infusjoner med infliksimab. Dosen var 3 mg/kg uke 0, 2 og 6 og deretter hver 8. uke. Hun var tidligere behandlet med bl.a NSAIDS, metotreksat og ciklosporin med lite tilfredsstillende resultat. Metotreksat 10 mg/uke ble forøvrig også gitt i tillegg til infliksimab. Etter 17 måneder fikk hun symptomer på leverskade. Hun oppfylte kriteriene for autoimmun hepatitt type 1. Leverbiopsi viste en forstyrret lobulær struktur med kronisk inflammasjon og kollagene strenger. Hun ble behandlet med prednisolon og azatioprin og en måned senere var hun symptomfri og hadde normal ASAT. Immun omregulering med inflammatorisk respons og dysfunksjon foreslås her som etiologisk årsak til leverskader assosiert med infliksimab (3).

Den andre kasusrapporten beskriver en 53 år gammel kvinne med 4 års historie med refraktær psoriasisartritt. Til tross for kombinasjonsterapi med ciklosporin, fluokortolon og metotreksat var sykdomsaktiviteten høy. Hun ble da gitt infliksimab iv, initialt 3 mg/kg uke 0, 2, 6 og 14 og deretter hver 6. uke. Ciklosporin ble seponert. Etter den 6. infusjonen fikk hun lett transaminasestigning og metotreksat ble seponert. Etter den 8. infusjonen fortsatte transaminasene å stige og nå ble infliksimab seponert. Blodprøver viste nå til forskjell fra tidligere at dsDNA og ASMA og ANA hadde steget. Ultralyd av leveren viste steatose. Biopsi viste diffus lymfocytt- og granulocyttinfiltrasjon samt "interface" hepatitt. Man kunne også se mild periportal fibrose. Det ble så gitt 20 mg fluokortolon daglig og etter et par måneder normaliserte transaminasene seg. I diskusjonen nevnes at også metotreksat kan gi steatose, fibrose og cirrhose og at dette rapporteres hyppigere hos psoriasispasienter enn hos for eksempel pasienter med reumatoid artritt. Ulik toksisitetprofil når ulike DMARD`s gis til forskjellige pasientgrupper har blitt knyttet til ulikheter i patofysiologi, genetisk bakgrunn, drikkevaner og alder. I det diskuterte tilfellet kan infliksimab ha medført den akutte skaden (alvorlig portal inflammasjon og initial neoductulogenese) mens metotreksat kan være årsaken til de kroniske skadene i leveren (mild fibrose og steatose) (4).

Ved søk i WHO`s bivirkningsdatabase*) på "infliximab and autoimmune hepatitis" er det 19 treff (2004-2007). Disse rapportene kan ikke si noe om hyppigheten av bivirkningen og sannsynlighet for årsakssammenheng er ofte ikke oppgitt. Det er ofte andre samtidige legemidler og underliggende sykdommer (5).

Autoimmun hepatitt er en kjent men sjelden komplikasjon ved inflammatoriske tarmsykdommer som Mb. Crohn (6) og er også sett ved reumatoid artritt (7).

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Konklusjon
Hepatitt er sett som en sjelden bivirkning av infliksimab i kliniske studier og autoimmun hepatitt forekommer i enkelte, svært sjeldne kasusrapporter etter markedsføring. Det er sett alvorlige hepatiske reaksjoner som autoimmun hepatitt fra 1 uke til over ett år etter oppstart med infliksimab. I flere av tilfellene med alvorlige leverskader ble det ikke observert forhøyede leverenzymer i forkant. Enkelte av disse tilfellene var fatale eller krevde levertransplantasjon mens andre endte med symptomfrihet og normalisering av blodprøver. I kliniske studier er det observert mild til moderat stigning av ALAT og ASAT uten at dette har progrediert til leverskade. Autoimmun hepatitt er en sjelden men kjent komplikasjon av Mb. Crohn.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remicade http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret:05.2007).
  2. 2. Physicians' Desk Reference (electronic version). Remicade. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (08.11.2007).
  3. 3. Tobon GJ et al. Serious liver disease induced by infliximab. Clin Rheumatol. 2007 Apr;26(4):578-81.
  4. 4. Germano V et al.Autoimmune hepatitis associated with infliximab in a patient with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2005 Oct;64(10):1519-20.
  5. 5. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 07.11.2007.
  6. 6. Seibold, F et al. Autoimmune hepatitis in inflammatory bowel disease: report of two unusual cases.Z Gastroenterol. 1997 Jan;35(1):29-32.
  7. 7. Makoto, O et al. A case of rheumatoid arthritis that developed autoimmune hepatitis associated with anti-Golgi complex antibody. Mod Rheumatol 2003, 13: 185-88.