Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: 55 97 53 60
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2007; spm.nr. 4686, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 23.11.2007

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Bivirkninger av azitromycin

Dato for henvendelse: 23.11.2007

RELIS database 2007; spm.nr. 4686, RELIS Vest

SPØRSMÅL: Tannlege henvender seg med flere spørsmål vedrørende bruk av azitromycin, som er mye brukt i tannlegepraksis for behandling av tannkjøttssykdom. Hvor stor er sjansen for å utvikle allergi ved bruk av azitromycin i dosering 500 mg i 3 dager, sammenlignet med andre antibiotika? Har halveringstid for et legemiddel noen betydning for alvorligheten/varigheten av en allergisk type 1 reaksjon? Hva med resistens og pseudomembranøs kolitt for azitromycin? Foreta gjerne en sammenligning med metronidazol hvis det finnes data på dette.

SVAR: Allergiske reaksjoner:
Risikoen for en legemiddelindusert allergisk reaksjon eller alvorlighetsgraden, avhenger av en rekke faktorer og kan ikke forutsees ut fra et legemiddels farmakologi. Generelt øker risikoen for immunmedierte reaksjoner for substanser med høy molekylvekt, ved intravenøs administrering og ved gjentatte doseringer, men er ikke eller i mindre grad avhengig av den enkelte dosen. Det finnes forskjeller i substansers evne til å fremkalle allergiske reaksjoner og type reaksjon, men forutsigbarhet mangler. I det enkelte tilfellet er det individuelle faktorer og disposisjon som vesentlig påvirker risikoen for en eventuell allergisk reaksjon og alvorlighetsgraden (1-3). RELIS har ikke funnet studier av om forskjeller i halveringstiden mellom ulike antibiotika vil ha noen spesiell betydning i forbindelse med eventuelle allergiske reaksjoner. Allergiske reaksjoner er sjeldne bivirkninger, og det kreves dermed store materialer for å eventuelt kunne tallfeste forekomsten og risikofaktorer mer sikkert.

Allergiske reaksjoner beskrives som hyppig for penicilliner, og er de vanligste substansene som forårsaker legemiddelindusert IgE-mediert anafylaksi. En kilde skriver at penicilliner gir anafylaksi hos 1 av 50.000 eksponerte pasienter og står for 75 % av anafylaksirelaterte dødsfall (4). En annen kilde estimerer at penicilliner gir anafylaktiske reaksjoner hos 1-5 av 10.000 pasient-kurer og med fatalt utfall hos 1 av 50.000 - 100.000 (5). Makrolider vurderes som en av de sikreste gruppene av antibakterielle midler, med få alvorlige bivirkninger og sjeldne allergiske reaksjoner (6). Makrolider er vanligvis ikke involvert i IgE-medierte reaksjoner, men det finnes beskrevet i kasuistikker (7). Mekanismen er ikke kjent og hudtester er ofte negative (8). De nyere makrolidene gir færre bivirkninger enn erytromycin, og det gjelder både gastrointestinale, hepatotoksiske og allergiske reaksjoner (6). Azitromycin omtales dermed som et lite allergent antibiotikum og i preparatomtalen beskrives allergiske reaksjoner som kløe og utslett som mindre vanlige, mens fotosensitivitet, ødem, urticaria, angioødem og alvorligere hudreaksjoner som erythema multiforme, Steven Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er beskrevet som sjeldne bivirkninger (9a).

I preparatomtalen for metronidazol omtales urtikaria, eksantem, kløe og erythema multiforme som sjeldne bivirkninger. Dette gjelder også hypersensitivitetsreaksjoner som feber, angioødem og enkelttilfeller av anafylaktisk sjokk samt svært sjeldne tilfeller av pustuløse utbrudd (9b).

Pseudomembranøs kolitt:
Pseudomembranøs kolitt skyldes enterotoksin produserende Clostridium difficile. Superinfeksjon med C. difficile er ofte, men ikke alltid assosiert med antibiotikabruk, og høy dosering og lang behandlingstid øker risikoen. Spesielt er langvarig bruk av klindamycin, cefalosporiner og ampicillin assosiert med superinfeksjon med C. difficile (10). I WHOs bivirkningsdatabase finnes det et 40-tall rapporter av pseudomembranøs kolitt assosiert med azitromycin (i løpet av 14 år) og i underkant av 100 assosiert med metronidazol (i løpet av 27 år) (11). Dataene baserer seg på spontanrapportering og underrapportering, manglende eller usikre data om samtidig bruk av andre antibiotikum, andre risikofaktorer eller relasjon til forbruk av de ulike midlene, gjør at opplysningene ikke kan brukes for si noe sikkert verken om frekvens eller årsakssammenheng. Ved vedvarende alvorlig pseudomembranøs kolitt er behandlingen peroral med antibiotika og førstevalg er metronidazol. Ved resistente stammer og ved manglende effekt, brukes vankomycin (10). I følge preparatomtalene for både metronidazol og azitromycin, er pseudomembranøs kolitt en sjelden bivirkning (< 1/1000), og det er vanskelig å tallfeste hyppigheten mer sikkert (9).

Resistens
I en artikkel fra 2007 presenteres en studie av følsomheten for 13 orale antibiotika, hos anaerobe bakterier fra dentoalveolære infeksjoner, samt en vurdering av anbefalt antibakteriell behandling. Både azitromycin og metronidazol er blant de inkluderte antibiotika i studien. Det konkluderes med at amoksicillin fortsatt er et egnet førstehånds preparat (12). En oversiktsartikkel fra Storbritannia har sett på forskrivningspraksis hos tannleger og resistens blant oral bakterier. Forfatterne mener det er behov for økt opplæring samt overvåking av både antibiotikaforskrivning og resistensutvikling for å begrense en uheldig uvikling (13). Det foreligger også nyere studier fra Norge, både vedrørende forskrivning av antibiotika blant norske tannleger (14,15) og om resistensmønster for aminopenicilliner og metronidazol hos tannlegers pasienter (16).

Antibiotikabruk og resistensutvikling i Norge beskrives i tillegg årlig i rapporten fra Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens i mikrober og i mikrober fra fôr, dyr og næringsmidler (NORM/NORM-VET). I rapporten fra 2006 fremkommer det bl.a. at Streptococcus pneumoniae fra blodkulturer var generelt følsomme for alle relevante antibiotika, men forekomsten av makrolidresistens fortsatte å øke fra 9,7% i 2004 og 10,8% i 2005 til 12,4% i 2006. Forekomsten av makrolidresistens er spesielt høy blant isolater med nedsatt følsomhet for penicillin G. Forekomsten av makrolidresistens for Streptococcus pyogenes (betahemolytiske streptokokker gruppe A) fra blodkulturer, halsprøver og sår, har holdt seg stabil fra tidligere år og var på 1,6% i 2006. Resistens mot metronidazol er ikke omtalt i NORM/NORM-VET (17).

Konklusjon
Risikoen for en legemiddelindusert allergisk reaksjon kan ikke forutsees ut fra et legemiddels farmakologi. Allergiske reaksjoner og pseudomembranøs kolitt er sjeldne bivirkninger av azitromycin og makrolider generelt. Penicilliner synes å være hyppigere assosiert med allergiske reaksjoner, og pseudomembranøs kolitt er spesielt assosiert med langvarig bruk av klindamycin, cefalosporiner og ampicillin. Gradering av risikoen for sjeldne bivirkninger, mellom ulike antibiotika, er vanskelig og for den enkelte pasient vil individuelle faktorer og disposisjon ha stor betydning. Resistensutviklingen varierer stort mellom ulike land, bakteriestamme og antibiotika, men tiltak for riktig forskrivning er viktig også innenfor odontologien.

Referanser
  1. 1. Lea T. Immunologi og immunologiske teknikker 2006; 3. utg: 221-8.
  2. 2. Friedmann PS, Lee MS et al. Mechanisms in cutaneous drug hypersensitivity reactions. Clin Exp Allergy 2003; 33(7): 861-72. Review.
  3. 3. Klinisk allergolog. Haukeland Universitetssykehus. pers. medd. (30.11.2007).
  4. 4. Rang HP, Dale MM et al, editors. Pharmacology 2007; 6th ed.: 761-2.
  5. 5. emedicine. Anaphylaxis. http://www.emedicine.com/med/topic128.htm. (sist oppdatert 07.10 2005).
  6. 6. Periti P, Mazzei T et al. Adverse effects of macrolide antibacterials. [Abstract] Drug Saf 1993; 9(5): 346-64. Review.
  7. 7. Parmar JS, Nasser S. Antibiotic allergy in cystic fibrosis. Thorax 2005; 60: 517-520.
  8. 8. Demoly P, Benahmed S et al. Allergy to macrolide antibiotics. Review of the literature. [Abstract] Presse Med 2000; 29(6): 321-6. Review. French.
  9. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Azitromax (Sist endret:07.05.2004), b) Flagyl (Sist endret: 23.10.2007). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler.
  10. 10. Folkehelseinstituttet. Clostridium difficile-infeksjon (publisert: 14.11.2005, oppdatert: 11.12.2006).
  11. 11. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 30.11.2007.
  12. 12. Kuriyama T, Williams DW et al. Antimicrobial susceptibility of 800 anaerobic isolates from patients with dentoalveolar infection to 13 oral antibiotics. Oral Microbiol Immunol 2007; 22(4): 285-8.
  13. 13. Sweeney LC, Dave J et al. Antibiotic resistance in general dental practice - a cause for concern? J Antimicrob Chemother 2004; 53(4): 567-76. Review.
  14. 14. Demirbas F, Gjermo PE et al. Antibiotic prescribing practices among Norwegian dentists.Acta Odontol Scand 2006; 64(6): 355-9.
  15. 15. Al-Haroni M, Skaug N. Incidence of antibiotic prescribing in dental practice in Norway and its contribution to national consumption. J Antimicrob Chemother 2007; 59(6): 1161-6.
  16. 16. Al-Haroni MH, Skaug N et al. Prevalence of subgingival bacteria resistant to aminopenicillins and metronidazole in dental patients from Yemen and Norway. Int J Antimicrob Agents 2006; 27(3): 217-23.
  17. 17. NORM/NORM-VET 2006. Usage of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Norway. Tromsø / Oslo 2007. ISSN:1502-2307. www.antibiotikaresistens.no.