Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: 55 97 53 60. Telefon åpen alle hverdager kl. 13.00-15.00. Du kan også sende epost og be om at vi ringer tilbake.
E-post: [email protected]
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2009; spm.nr. 5676, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 30.06.2009

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Metamizol - bivirkningsprofil

Dato for henvendelse: 30.06.2009

RELIS database 2009; spm.nr. 5676, RELIS Vest.

SPØRSMÅL: Metamizol brukes i store deler av verden, spesielt innenfor smertebehandling ved kreft. Medikamentet er avregistrert i Norge på grunn av risikoen for agranulocytose. Lege i det palliative miljøet spør om bivirkningsprofilen til metamizol og hvordan denne vurderes i dag.

SVAR: Metamizol er et pyrazolonderivat, og betegnelsene metamizol og dipyrone brukes om hverandre i litteraturen. Det er et ikke-opioid analgetikum som er sagt å ha samme effekt som enkelte opioide analgetika (1). Det er avregistrert i Norge og står på Negativlisten til Statens Legemiddelverk hvor det må søkes om spesialtillatelse for å få det utlevert (2). Det er heller ikke registrert i USA, Storbritannia eller enkelte andre europeiske land på grunn av potensialet for utvikling av bloddyskrasier, spesielt agranulocytose (1).

I flere land er det derimot det mest brukte analgetikum på markedet, og det selges i blant annet Sør Amerika, flere europeiske land, Russland, Israel og India. I Mexico og Spania selges det også reseptfritt i tablettform. På grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger er det i mange land regnet som berettiget kun ved alvorlig smerte hvor andre alternativer ikke er tilgjengelige eller passende, som for eksempel ved kreftsmerter (3).

Foruten analgetisk effekt har dipyrone også antipyretisk (4, vedlagt) og spasmolytisk effekt (5). Det regnes ofte som et NSAID, men har ikke den samme potente antiinflammatoriske effekten som de syrlige NSAIDsene. Virkningsmekanismen er ikke klarlagt, men metamizol ser ut til å virke hovedsakelig i ryggmargen ved å redusere prostaglandinproduksjonen der. Det har ikke de gastrointestinale og renale bivirkningene som assosieres med anti-inflammatoriske medikamenter, da det ikke akkumuleres i vev på samme måten (5).

Metamizol i kreftbehandling
I følge en studie gjort av Nauck og medarbeidere er metamizol det mest brukte enkeltmedikamentet blant inneliggende pasienter ved palliative behandlingssentre i Tyskland (47% av pasientene), mens den mest brukte medikamentklassen er sterke opioider (68% av pasientene). Studien sier ingenting om eventuelle bivirkninger av metamizol (6).

Det er vist at metamizol har en additiv effekt på smertelindring når det blir brukt sammen med morfin. Dersom det gis allerede ved oppstart av morfin oppnår en også tidligere og mer vedvarende smertekontroll, selv etter at metamizol seponeres (7, vedlagt).

En ikke-randomisert ikke-blindet studie som sammenlignet antipyretisk effekt, bivirkninger og klinisk nytteverdi av metamizol, diklofenak og propacetamol hos kreftpasienter med feberepisoder fant at metamizol 2500mg hadde best febernedsettende effekt, og at propacetamol ga flest bivirkninger. Bivirkningene var ikke spesifisert. Det var også en signifikant forskjell i effekt mellom ulike doser, både for metamizol og propacetamol (4).

Urban og medarbeidere publiserte i 2009 en artikkel i Critical Reviews in Oncology/Hematology hvor de behandler temaet smertekontroll hos eldre kreftpasienter. De omtaler metamizol som et viktig medikament i gruppen milde til moderate smerter, og peker på at klinisk nytteverdi oppveier den minimale risikoen for agranulocytose (8, vedlagt).

Hypersensitivitet
Hypersensitivitetsreaksjoner ved bruk av pyrazoloner ser ut til å være av to typer. Den ene gruppen, vanligvis pasienter med kronisk astma, får reaksjoner som ligner på aspirinindusert astma, og som trolig involverer prostaglandinhemming og overproduksjon av leukotriener. Aspirin kan kryssreagere både med enkelte NSAIDs og med pyrazolonderivater, inkludert metamizol. Insidens og risikoestimat for astmasyndrom utløst av pyrazoloner er ukjent (9, vedlagt).

Den andre gruppen utvikler anafylaksi, urtikaria og andre utslettsformer hvor hypersensitiviteten ser ut til å ha en immunologisk bakgrunn. I de fleste tilfeller er utslettene milde, men det er sett livstruende hudkomplikasjoner som Stevens-Johnson's syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. En stor populasjonsbasert case-control studie med 120 millioner innbyggere (Frankrike, Tyskland, Italia og Portugal) ble utført mellom 1989 og 1992 for å se på disse to hudsykdommene og risikoen assosiert med bruk av spesifikke legemidler uken før de første symptomene manifesterte seg. Det ble funnet at 3% av de aktuelle tilfellene og 1% av kontrollene brukte pyrazoloner, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (9).

Agranulocytose
Agranulocytose er en sjelden men alvorlig tilstand kjent for å forårsakes av en rekke medikamenter. Sammenhengen mellom metamizol og agranulocytose er kjent, men det har vært vanskelig å kvantifisere risikoen, og publisert litteratur spriker med tanke på insidensen av agranulocytose og bruken av pyrazoloner generelt, og metamizol spesielt. En populasjonsbasert case-control studie fra Europa og Israel estimerte i 1986 tilleggsrisikoen for agranulocytose ved bruk av metamizol til å være 1,1 per million, med store regionale forskjeller (10).

Metamizol var tilgjengelig på markedet i Sverige fra 1995 til 1999, da det ble trukket tilbake igjen etter at det ble observert en opphopning av agranulocytosetilfeller i landet. I etterkant av dette ble det publiserte studier hvor en så på antall spontanrapporter på alvorlige blodsykdommer knyttet til bruk av metamizol i og utenfor sykehus. Det ble funnet en insidens av agranulocytose på én per 1400 metamizolforskrivninger utenfor sykehus, og én per 31 000 metamizolbehandlede inneliggende pasienter. 96% av de inneliggende pasientene ble behandlet med metamizol i mindre enn en uke, mens 28% av pasientene utenfor sykehus mottok forskrivning for bruk i mer enn en uke og 38% i mer enn to uker (11, vedlagt). 92% av agranulocytosetilfellene oppstod i løpet av de første to månedene med behandling, og prognosen var dårligere for kombinerte dyskrasier enn for agranulocytose alene. Blant 36 % av pasientene var det også andre risikofaktorer tilstede (12).

En studie fra Barcelona i 2005 fant en tilleggsrisiko på 0,56 per million for å utvikle agranulocytose etter bruk av metamizol, og at risikoen økte med behandlingslengde og forsvant 10 dager etter siste inntak. Sammenlignet med den svenske studien hadde deres pasienter kortere eksponeringstid for metamizol og det var færre andre samtidige legemidler som potensielt kunne forårsaket agranulocytosen. Forfatteren stiller spørsmål ved om de geografiske forskjellene i risikoestimering delvis kan skyldes forskjell i bruksmønster, med tanke på dose, varighet og samtidig annen medisinering (13).

Hamerschlak og medarbeidere publiserte i 2008 resultater fra en multinasjonal case-control studie, the Latin Study, hvor det ble sett på insidens og risikofaktorer for agranulocytose i Brazil, Argentina og Mexico. Dette er områder hvor metamizol er et av de vanligste smertestillende medikamenter på markedet. De fant en total årlig insidens på 0,38 per million, og at agranulocytosepasienter i større grad enn kontroller brukte medikamenter allerede assosiert med agranulocytose, som metamizol (odds ratio 44,2). De konkluderer med at medikamentindusert agranulocytose ikke ser ut til å være et stort helseproblem i regionen (14, vedlagt).

Andre bivirkninger
Det er rapportert om tilfeller med alvorlig hypotensiv reaksjon etter metamizol gitt intravenøst. Mekanismen for dette er ukjent. Væske- og saltretensjon er sett hos små barn (15). Metamizol er asossiert med akutte porfyrianfall og anbefales ikke til porfyripasienter (2).

The Cochrane Collaboration har foretatt en systematisk gjennomgang av publiserte data på metamizol gitt som engangsdose ved nyrekolikk (5), akutt primær hodepine (1) og akutt postoperativ smerte (16). Få av de inkluderte studiene inneholdt data om bivirkninger, men de vanligst rapporterte var dyspepsi (1), tretthet, epigastriesmerter og kvalme (16), og tørr munn, tretthet og kortvarig smerte på injeksjonssted ved intravenøs administrering (5).

Ved søk i bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) finner vi et hundretalls rapporter på metamizol/dipyrone. De innmeldte bivirkningene fordeler seg på alle organsystem, men de hyppigst rapporterte er hypersensitivitetsreaksjoner som ansiktshevelse, erytematøse og urtikarielle utslett, kløe, tungpust og anafylaktisk sjokk. Det er også meldt inn et titalls tilfeller av agranulocytose, hovedsakelig knyttet til metamizol-magnesium preparater. Disse tallene er basert på spontanrapportering, og det understrekes at slike data ikke kan brukes til å trekke konklusjoner med tanke på frekvens eller årsakssammenheng (17).

Metamizol i forhold til andre medikamenter
Wong hevder i en kronikk i WHO's farmasøytiske nyhetsbrev at metamizol kan være et alternativ ved behov for langvarig antipyretisk eller analgetisk behandling hvor paracetamol og NSAIDs er uegnet på grunn av risikoen for levertoksisitet, nefrotoksisitet, alvorlig mageirritasjon og blødningssykdommer ved kronisk bruk av disse (18). I følge Bruero og Portenoy er risikoen for alvorlig hudreaksjon og sjokkreaksjoner på nivå med andre medikamenter, for eksempel penicillin. De påpeker også metamizols manglende gastrointestinale og renale toksisitet, og at det sammenlignet med paracetamol er mindre farlig ved overdose (19). I en studie hvor effektiviteten og toleransen mellom metamizol og morfin ble sammenlignet, tenderte metamizol til å tolereres bedre enn morfin, men dette resultatet var ikke signifikant (20). Sammenlignet med propacetamol (signifikant forskjell) og diklofenak (ikke signifikant forskjell) kom metamizol best ut med tanke på bivirkninger i en studie (4). I følge Levy har Kewitz vist at risikoen for alvorlige bivirkninger indusert av pyrazoloner ikke er høyere enn for opioider. Det har ikke lykkes oss å spore opp Kewitz' artikkel (9).

Konklusjon
Metamizol er et velbrukt medikament i store deler av verden. De vanligste bivirkningene sett i litteraturen er hypersensitivitetsreaksjoner (utslett, kløe, hevelse), magesymptomer og tretthet. Sammenlignet med andre medikamenter er det ikke vist noen større hyppighet av vanlige bivirkninger ved bruk av metamizol.

Metamizol er ett av flere medikamenter som kan gi agranulocytose, men det er ikke enighet om hvor stor denne risikoen er. Studier utført de siste årene viser store geografiske forskjeller i risikoestimering, fra én per 1400 i Sverige til 0,83 per million i Latin Amerika. Det er uklart hva denne forskjellen skyldes. På bakgrunn av denne risikoen er metamizol i flere land regnet som berettiget kun ved alvorlig smerte hvor andre behandlingsalternativer ikke er tilgjengelig. I en fersk gjennomgang av kreftsmertebehandling hos eldre trekker Urban og medarbeidere metamizol frem som et godt alternativ ved behandling av kreftsmerter.

Referanser
  1. 1. Ramacciotti AS, Soares B, Atallah ÁN. Dipyrone for acute primary headaches. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD004842. DOI: 10.1002/14651858.CD004842.pub2.
  2. 2. Statens legemiddelverk. Negativlisten. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____30373.aspx
  3. 3. Sweetman SC, editor. Martindale. The complete drug reference. Dipyrone. Pharmaceutical Press. Electronic version 2009, MedicinesComplete. Available at http://medicinescomplete.com/ (søk 01.07.2009)
  4. 4. Obořilová A, Mayer J, et al. Symptomatic Intravenous Antipyretic Therapy: Efficacy of Metimazol, Diclofenac and Propacetamol. J Pain Symptom Manage 2002; 24(6):608-15.
  5. 5. Rees J, Meseguer F, Faura C, Moore RA, McQay HJ. Single dose dipyrone for acute renal colic pain. Cochrane Database of Systematic reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD003867. DOI: 10.1002/14651858.CD003867.
  6. 6. Nauck F, Ostgathe C, et al. Drugs in palliative care: results form a representative survey in Germany. Palliat Med. 2004;18(2):100-7.
  7. 7. Duarte Souza JF, Lajolo PP, et al. Adjunct dipyrone in association with oral morphine for cancer-related pain: the sooner the better. Support Care Cancer. 2007;15(11):1319-23.Epub 2007 Sep 6.
  8. 8. Urban D, Cherny N, et al. The management of cancer pain in the elderly. Crit Rev Oncol Hematol. 2009 Apr 14. [Epub ahead of print]
  9. 9. Levy M. Hypersensitivity to pyrazolones. Thorax. 2000;55 Suppl 2:S72-4.
  10. 10. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS). JAMA. 1986;256(13):1749-57.
  11. 11. Bäckström M, Hägg S, et al. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002;11(3):239-45.
  12. 12. Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clini Pharmacol. 2002;58(4):265-74. Epub 2002 Jun 6.
  13. 13. Ibáñez L, Vidal X, et al. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol. 2005;60(11):821-9. Epub 2004 Dec 3.
  14. 14. Hamerschlak N, Maluf E, et al. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries - the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(9):921-9. Epub 2008 Jun 26.
  15. 15. Aronson JK, editor. Meyler's side effect of drugs. 2006; 15th ed.; vol.15 :2268-9
  16. 16. Rees J, Meseguer F, Faura C, Moore RA, McQay HJ. Single dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD003227. DOI: 10.1002/14651858.CD003227.
  17. 17. 1Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 06.07.2009
  18. 18. Wong A. A Reappraisal of Antipyretic and Analgesic Drugs. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002, p.15
  19. 19. Bruera E, Portenoy RK. Cancer Pain 2003, p.183-5.
  20. 20. Rodríguez M, Barutell C, et al. Efficiacy and tolerance of oral dipyrone versus oral morphine for cancer pain. Eur J Cancer. 1994;30A(5):584-7.