Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Vest
Tlf: Stengt pga korona-tiltak - ta kontakt via e-post og vi ringer tilbake
E-post: relis@helse-bergen.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 7728, RELIS Vest

Dato for henvendelse: 02.01.2013

  • RELIS Vest

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Lokal behandling med testosteron før hypospadikirurgi

Dato for henvendelse: 02.01.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 7728, RELIS Vest

SPØRSMÅL: En pediatrisk endokrinolog ønsker å endre administrasjonsform og dosering av testosteron som forbehandling før hypospadikirurgi i 12 måneders alder hos underviriliserte gutter. Hittil har man, i henhold til fransk protokoll, gitt testosteron enantat 25 mg intramuskulært hver 4. uke i tre måneder før kirurgi. Nå er det ønskelig å benytte testosteron gel, for eksempel Testogel 50 mg/5g, påsmurt i et tynt lag to ganger daglig i tre uker før kirurgi. I en en retningslinje fra Karolinska hvor de benytter egenprodusert gel med enten 3% eller 1% dehydrotestosteron eller 1% testosteron, er daglig anbefalt mengde påført genitalt ca 0,3 gram. Spørsmålet er om dette kan forventes å gi tilstrekkelig lokal respons uten en systemisk testosteronkonsentrasjon som overstiger den som oppnås med intramuskulær testosteron enantat.

SVAR: Farmakokinetikk
Testogel 50mg/5g inneholder 50 mg testosteron per 5 g (styrke 1%) gel i en enkelt dosepakning. Farmakokinetiske data i preparatomtalen gjelder voksne pasienter ved standard dosering én gang daglig, hvor hele dosen påføres om morgenen. Anbefalte påføringssteder er skuldre, overarmer eller abdomen (1, 2): Den perkutane absorbsjonen av testosteron varierer fra om lag 9 % til 14% av dosen som er påført. Etter absorbsjon gjennom huden, vil testosteron diffundere inn i den systemiske sirkulasjonen i relativt konstante hastigheter i løpet av 24 timer. Testosteronkonsentrasjonen i serum øker fra den første timen etter påføring, og når steady state fra behandlingsdag to. Gjennomsnittlig testosteronkonsentrasjon i plasma er om lag 2.5 ng/ml (8,7 nmol/l). Med et lignende preparat (styrke 1%) fra USA fant man etter 30 dagers behandling en gjennomsnittlig testosteronkonsentrasjon i plasma på 3,65 ng/mL og 6,12 ng/mL med doser på henholdvis 5 g og 10 g daglig (2).

Vi er usikre på om man ved betydelig lavere daglige doser, som spørsmålsstiller henviser til, kan anta at forhold mellom dose og testosteronkonsentrasjon er i samme størrelsesorden.

Testosteron enantat finnes som preparatet Testoviron Depot 250 mg/mL i avdelingen hvor spørsmålsstiller arbeider (3). Preparatomtale er tilgjengelig fra Danmark (4). Farmakokinetiske data ble undersøkt etter intramuskulær injeksjon av 1 mL løsning av testosteron enantat 250 mg, tilsvarende 180 mg rent testosteron, i en studie hos unge menn: Testosteron enantat frisettes hurtig fra depotet (og spaltes), og maksimal konsentrasjon av testosteron i plasma på 20 ng/mL oppnås 1,5-3 dager etter administrasjon. Konsentrasjoner >2,6 ng/mL opprettholdes i 20 dager, og over >1 ng/mL i 26 dager. Dette passer med en terminal halveringstid på omkring 1 uke.

Spørsmålsstiller administrerer 0,1 mL av dette preparatet til de aktuelle barna. Vi kan ikke finne at tilsvarende målinger av testosteronkonsentrasjon i plasma eller serum er utført ved denne doseringen.

Kliniske studier hos barn
Vi har funnet to studier fra India hvor underviriliserte gutter ble randomisert til behandling med topikal eller intramuskulær testosteron før kirurgi. Alle guttene var eldre enn 12 måneder da behandlingen ble igangsatt.

I den første studien, hvor 26 gutter med gjennomsnittsalder 3,9 år var inkludert (5), ble det brukt samme preparat (oljesuspensjon av testosteron propionat og testosteron enantat, total mengde ren testosteron 100 mg) både topikalt og intramuskulært. Detaljerte doseringsopplysninger mangler, men det fremgår at lokal påføring på penisskaft ble utført to ganger daglig og intramuskulær injeksjon ble gitt én gang per uke i tre uker. I gruppen som fikk topikal testosteron var dosen estimert til 2 mg/kg/uke. Effekt på penisvekst og utfall av kirurgi ble vurdert som tilfredsstillende i begge gruppene. Konsentrasjon av testosteron i serum i løpet av de tre behandlingsukene var i samme område i begge gruppene, gjennomsnittlig ca 5 ng/mL, men variasjonen var større i gruppen som fikk topikal testosteron.

I den andre studien, hvor 21 gutter med gjennomsnittsalder på 19 måneder var inkludert (6), ble topikal behandling gitt som én daglig påføring av testosteron salve i tre uker, tilsvarende dosering 2 mg/kg/uke, og intramuskulær behandling gitt som testosteron enantat 2 mg/kg én gang per måned i tre måneder. Sluttresultatet på penisvekst var tilfredsstillende i begge grupper, og det ble ikke registrert betydningsfulle forskjeller i bivirkninger - som eksempel nevnes det at to og tre pasienter i henholdsvis topikal og intramuskulær gruppe utviklet en lettgradig pubis-behåring i løpet av behandlingen. Det ble ikke målt hormonspeil.

Denne siste studien er relevant som sammenligningsgrunnlag for den behandlingspraksis spørsmålsstiller selv vurderer. For å oppnå topikal dosering med testosteron 2 mg/kg/uke ved bruk av Testogel 50 mg/5g, blir gjennomsnittlig daglig dosering hos en 9 måneder gammel gutt (50-persentil for vekt 9,5 kg (7)) 0,25-0,30 g gel, som dermed grovt sett samsvarer med de refererte anbefalingene fra fagmiljøet på Karolinska.

KONKLUSJON
Spørsmålet om forventet systemisk testosteronkonsentrasjon er vanskelig å besvare ettersom vi kun har relevante data for de aktuelle preparatene fra voksne pasienter behandlet i langt høyere doser enn det her er snakk om. Data fra to kliniske studier tyder generelt på at intramuskulær og topikal testosteron påført genitalt (i doser tilsvarende ca 2 mg/kg/uke) er likeverdige med tanke på effekter og bivirkninger, men behandlingspraksis varierer betydelig og alderskohortene i studiene er eldre enn de pasientene spørsmålsstiller behandler. Optimal formulering, dosering og antall daglige påføringer (én eller to) av topikal testosteron finner vi ikke tilstrekkelig grunnlag til å uttale oss om, men mengde av Testogel 50 mg/5g bør være i størrelsesorden 0,3 g gel dersom det er ønskelig å gi samme dose (2 mg/kg/uke) som i de nevnte kliniske studiene.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Testogel 50mg/5g. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15. juli 2008).
  2. 2. McEvoy GK, editor. Testosterone, Testosterone Cypionate, Testosterone Enanthate, Testosterone Propionate. The AHFS Drug Information. http://www.medicinescomplete.com/ (Søk 22. november 2012).
  3. 3. Sykehusfarmasøyt. Personlig meddelelse 22. november 2012.
  4. 4. Lægemiddelstyrelsen Danmark. Produktresume (SPC) Testoviron Depot 250 mg/mL. http://www.produktresume.dk (sist oppdatert: 28. oktober 2009)
  5. 5. Chalapathi G, Rao KLN et al. Testosterone therapy in microphallic hypospadias: topical or parenteral? Journal of Pediatric Surgery 2003; 38(2): 221-223.
  6. 6. Nerli RB, Koura A et al. Comparison of topical versus parenteral testosterone in children with microphallic hypospadias. Pediatr Surg Int 2009; 25: 57-59.
  7. 7. Júlíusson PB, Roelants M et al. Vekstkurver for norske barn. Tidsskr Nor Legeforen 2009;129:281-6.