Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2003; spm.nr. 1058, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 19.05.2003

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Perifere nevropatier av metronidazol (Flagyl)

Dato for henvendelse: 19.05.2003

RELIS database 2003; spm.nr. 1058, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Mann, født 1947, har ulcerøs kolitt med reservoar, her etterhvert utviklet cøliaki som behandles med glutenfri diett, er plaget med blodige diaréer som man tror skyldes bakterier fra reservoaret. Diaréen er så alvorlig at det går ut over væskebalansen. Kir.pol. St.Olavs Hospital har anbefalt å behandle diaréen med metronidazol (Flagyl) 400 mg x 3. Mannen har brukt Flagyl i perioder på inntil 20 dager med 1-2 ukers mellomrom de siste årene uten å ha hatt symptomer på nevropatier. De siste 4 månedene har han samlet brukt 20-25 g metronidazol i hver av behandlingsperiodene.

Fra januar 2003 begynte han å merke en slags nummenhet i "sokkeregionen" i føttene og en følelse av å gå på puter. Han er testet for mangel på vit B12 og folinsyre, nivået lå innenfor normalområdet.

Legen har lest om at polynevropatier kan oppstå ved bruk av høye doser metronidazol.
Er det sannsynlig sammenheng mellom mannens bruk av Flagyl og symptomene på nevropati?
Om det er en sammenheng, og man velger en annen behandling av mannens diaréproblemer, er symptomene reversible? I tilfelle, hvor lang tid kan det ta før de er borte?
Kan symptomene forverre seg, hvor uttalte kan skadene bli?

SVAR: I preparatomtalen (SPC) er reversibel perifer sensorisk nevropati nevnt som en sjelden bivirkning (1 av 1000). I tidsrommet 1967 til og med april 2003 er det i WHO´s bivirkningsdatabase (1) meldt til sammen 210 tilfeller av nevropati og 71 tilfeller med perifer nevropati hvor metronidazol er mistenkt å være årsak. I noen av rapportene framkommer det at pasienten har fått sekveler uten nærmere beskrivelse. Tilfellene er ikke alle like godt dokumentert, man kan derfor ikke trekke andre slutninger enn at det er en kjent bivirkning som er rapportert gjentatte ganger.

Det er også publisert flere tilfeller i litteraturen hvorav ett tilfelle hvor en ung kvinne med Crohn´s sykdom utviklet perifer nevropati etter å ha inntatt metronidazol 2000 mg/dag i 50 dager. Pasientens nevropatiske symptomer bedret seg betraktelig etter at metronidazol ble seponert men hun hadde fortsatt symptomer to år senere (2).

I 1994 ble det publisert et tilfelle hvor både sentral og perifer nevrotoksisitet oppstod hos en 81 år gammel mann som ble behandlet med 37,2 g metronidazol over 29 dager for flere leverabscesser. Mannen utviklet perifer sensorisk nevropati. Han utviklet samtidig snublende, ustødig gange (cerebellar gange) og samordningsforstyrrelser (cerebellar ataksi). Bivirkningene forbedret seg etter seponering av metronidazol og var nesten normalisert etter fem måneder. Det ble gjort nerveledningstest hvor man påviste degenererte axoner.
Forfatterne understreker hvor viktig det er å følge opp pasienter som får forskrevet høye doser metronidazol over lengre perioder (3).

Davies´s Textbook of Adverse Drug Reactions (4) beskriver et tilfelle hvor en 67 år gammel mann utviklet perifer nevropati med "glove-and-stocking" sensorisk forstyrrelser etter bruk av metronidazol mot hepatisk amøbiasis. En nervebiopsi viste uttalte tap av myeliniserte fibre, lav tetthet av umyeliniserte fibre og degenerering av aksoner (Takeuchi et al. 1988).

Perifer nevropati er en kjent toksisk effekt av metronidazol. I preparatomtalen til metronidazol er det nevnt at bivirkningen er rapportert i tilfeller ved langvarig og intensiv behandling med totaldoser over 30 g. Dette stemmer bra med de tilfellene som er publisert i litteraturen (5,6)

En studie er publisert hvor man lot fire pasienter som utviklet dysestesier etter metronidazol behandling, gjennomgå elektrodiagnostiske studier. Resultatene tyder på at metronidazol kan påføre pasientene en relativt mild sensorisk nevropati hvor først og fremst små nervefibre affiseres (7).

Meyler´s side effect of drugs (8) beskriver at sentralnervøse symptomer kan oppstå med standard doser av metronidazol, men at det oftest er relatert til høye doser og over lang tid. Man regner med at nevropati, hovedsakelig av sensorisk natur, har en insidens på 6 %. De fleste tilfellene er rapportert hos Crohn´s pasienter som har brukt høye doser, men også hos pasienter som har brukt metronidazol på andre indikasjoner.

Man har ved hjelp av elektrofysiologiske studier forsøkt å påvise mekanismen for nevropati av metronidazol, resultatene som er presentert viser tap av sensorisk nervepotensiale i det distale segmentet av nervefibrene og med degenerering av distale sensoriske aksoner. Man mener at alvorlighetsgraden og konsekvensene sannsynligvis er relatert til den totale mengden metronidazol som er gitt (8).

Etter råd fra gastroenterolog er ciprofloksacin, et alternativ til behandling av tarminfeksjon og pasientens blodige diaré.

Konklusjon:

Nevropati er en bivirkning som kan oppstå av metronidazol om det brukes i høye doser (>30g kumulativ dose). Man regner med en insidens på 6 %. Pasienter som er avhengig av å bruke midlet gjentatte ganger over lang tid, er mest utsatt. Om symptomer som nummenhet i huden skulle oppstå, er det grunn til å revurdere behandlingen og erstatte legemidlet med et annet. Pasienttilfeller som er beskrevet i litteraturen viser at nevropati av metronidazol kan ha ulike alvorlighetsgrader. Tiden det tar før symptomene forsvinner kan variere fra noen uker til år. Bivirkningen er beskrevet i litteraturen som reversibel. Hvor uttalte nerveskadene blir, er sannsynligvis avhengig av total dose og over hvor lang tid man har brukt legemidlet.




Referanser
  1. 1. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 21 05 2003.
  2. 2. Boyce EG et al. Persistent metronidazole-induced peripheral neuropathy. DICP 1990; 24 (1): 19-21
  3. 3. Scott SD et al. Central and peripheral neurotoxicity from metronidazole - Case report. Aust Journ Hosp Pharm 1994; 24 (4): 325-27
  4. 4. Davies DM et al, editors. Textbook of Adverse Drug Reactions 1998; 5th ed.: 604
  5. 5. Kapoor K et al. Evaluation of metronidazole toxicity: A prospective study. Int Journ Clin Pharm Research 1999; 19 (3): 83-88)
  6. 6. Freedman B et al. Metronidazole -induced peripheral neuropathy. Journ Applied Therap Research 2000; 3 (1): 49-54
  7. 7. Zickovic SA et al. Sensory neuropathy associated with metronidazole: Report of four cases and review of the literature. Journ Clin Neuromuscular Disease 2001; 3 (1): 8-12
  8. 8. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 977