Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2005; spm.nr. 1598, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 24.08.2005

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Retrovir (R) infusjon ved vaginalforløsning hos HIV infiserte kvinner.

Dato for henvendelse: 24.08.2005

RELIS database 2005; spm.nr. 1598, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Intravenøs behandling med Retrovir (R) [zidovudin] ved vaginalforløsning hos HIV-infiserte kvinner med et virustall over en kjent grense er vanlig praksis ved et sykehus. Lege spør om dette er veldokumentert, da ingen andre sykehus i landet har dette i deres retningslinjer.

SVAR: Verdens Helse Organisasjon (WHO), det amerikanske helsedepartement, den britiske HIV organisasjon og Läkemedelsverket i Sverige har utformet anbefalinger om bruk av antiretrovirale (ARV) legemidler til kvinner med HIV-1 i forbindelse med graviditet og fødsel (1-4). Tilsvarende anbefalinger finnes i andre europeiske land som Tyskland og Frankrike. Disse er ikke inkludert her. Overordnet er de alle enige om viktigheten av bruk av antiretrovirale legemidler i forbindelse med fødsel, uavhengig av forløsningsmetode, men regimene varierer.

Dokumentasjonen i anbefalingen bygger på randomiserte kontrollerte studier, epidemiologiske studier, prospektive kohortstudier, observasjonsstudier, kasuistikker, farmakokinetiske studier og metaanalyser av kliniske studier (1-4). De amerikanske, britiske og svenske anbefalingene ble oppdatert og revidert i våren 2005, mens WHO sine anbefalinger er fra 2004. Det vil si, at alle har vurdert de nyeste studiene og litteraturen om HIV smitteoverføring fra mor til barn. All tilgjengelig litteratur gjennomgås innledningsvis i anbefalingene og konklusjonene fra litteraturen sammenstilles i en rekke anbefalinger som bygger på forskjellige kliniske situasjoner. Alle anbefalingene er utformet av ekspertgrupper utpekt av myndigheter eller organisasjonen som er ansvarlig for anbefalingene. Derfor vil det også forekomme variasjoner i anbefalingen ut i fra hvordan dokumentasjonen vurderes i de enkelte ekspertgruppene.

Det kan ikke unngås at det ligger begrensninger i den tilgjengelige litteraturen særlig på grunn av den korte periode hvor dette har vært et aktuelt tema å studere. De artiklene som er refererte i anbefalingene er fra 90-tallet og frem til i dag. Et par generelle artikler fra 80-tallet er referert men omhandler emner som keisersnitt og hepatitt uten relasjon til HIV. Tidsperspektivet er også viktig i forhold til den begrensede viten om de aktuelle legemidlene, metoder til testing av HIV status og resistensproblematikk. Det kan derfor diskuteres om dokumentasjonen er god nok. Men man kan også velge å forholde seg til det eksisterende dataene og forme retningslinjer ut ifra dette. Det krever at anbefalingene revideres jevnlig etter hvert som nyere data foreligger. Det er viktig å poengtere at det mangler studier på flere områder og at anbefalingene ikke alltid bygger på veldokumenterte påstander, men på hendelser som har gjentatt seg flere ganger. Anbefalingene presiserer at det alltid er viktig å vurdere den enkelte kvinnes situasjon og ønsker, og ikke forholde seg punktlig til anbefalingene, men bruke dem som veiledere.

All tilgjengelig litteratur konkluderer med at det skjer en betydelig reduksjon i vertikal HIV smitte til barnet ved introduksjon av antiretrovirale legemidler under fødselen. Noen studier viser en reduksjon på opp til 70% sammenlignet med ingen behandling, men det er viktig å påpeke at reduksjonen er avhengig av den kliniske situasjonen og tilgjengeligheten av legemidler. De enkelte studier har brukt forskjellige regimer som sammenlignes med ingen behandling. Det finnes per dags dato ingen studier som sammenligner de forskjellige regimenes effektivitet i forhold til hverandre og det er derfor nødvendig å vurdere den enkelte kvinnes situasjon, samt tilgjengeligheten av legemidler og det helseøkonomiske aspektet i det aktuelle landet. Det er likevel viktig å bemerke at de fleste studiene i dag inkludere en intrapartum komponent og variabel varighet for antepartum og /eller postpartum profylakse til den nyfødte og i noen tilfeller moren (1-4). I WHO sine anbefalingene er alle tilgjengelig litteratur frem til 2004 satt opp i en oversiktlig tabell, som viser likheter og forskjeller (1, s. 9). I de amerikanske og britiske anbefalinger gjennomgås og diskuteres den tilgjengelige litteraturen etter overordnede emner (2, 3). I tillegg finnes det i den britiske anbefalingen 4 tabeller som setter opp oversikter over studier etter overordnede emner (3). De svenske anbefalingene bygger på tidligere godkjente anbefalinger fra Läkemedelsverket i Sverige samt fra de amerikanske myndighetene (4).

For å gi et overblikk gjennomgås de forskjellige anbefalingene med henvisninger og små utdrag.

WHO sine anbefalinger er svært overordnet og ment for U-land i første omgang. Det differensieres på virustallet hos den HIV infiserte i forhold til behandlingen under fødsel. Det tas likeledes hensyn til at de fleste kvinner ammer etter fødsel i u-land. Det skjelnes ikke på fødselsvei. WHO legger vekt på at anbefalingene av regime er avhengig av tilgjengeligheten, økonomi og helsesystemet i det enkelte land. De setter opp 8 forskjellige kasuistikker og gir anbefalinger ut i fra disse. Kopi av tabell som oppsummerer de 8 kasuistikkene og anbefalingene vedlegges (1, tabell 2: s. 39-41).

De amerikanske anbefalingene gir en overordnet anbefaling som gjelder alle gravide HIV-1-infiserte kvinner. I tillegg oppstilles 4 overordnede kliniske kasuistikker. Det diskuteres resistensproblematikk i forhold til graviditet og det vektlegges at alle bør få profylaktisk behandling uavhengig av virustallene. Til slutt gis anbefalinger i forhold til fødselsvei og den HIV-1 infiserte kvinnes HIV status. Generelt kan det sies at det skjelnes på behandlingen som gis avhengig av HIV status, behandlingsregimet under graviditeten og den kliniske situasjonen generelt.

Den overordnede anbefalingen gjelder for zidovudin, og ble brukt i " the pediatric AIDS clinical trials group (PACTG) protokoll 076 studien (2, tabell 1: s. 36):

Før fødsel anbefales oral administrering av 10 mg zidovudin 5 ganger daglig med oppstart i uke 14-34 og fortsatt i resten av graviditeten. Under fødsel anbefales intravenøs administrering av zidovudin med en initierende dose på 2 mg/kg kroppsvekt gitt over 1 time, etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 1 mg/ kg kroppsvekt/time inntil fødsel. Etter fødselen gis oral administrering (mikstur) av zidovudin til barnet, 2 mg/kg kroppsvekt/dose hver 6. time de første 6 ukene etter fødsel, med oppstart 8-12 timer etter fødselen.

Denne anbefalingen gjelder uansett HIV-1 status, virus tall eller fødselsvei. De tidligere anbefalingene var avhengig av virustallet, men nyere studier viser at det også er effektivt hos kvinner i et fremskreden stadium av sykdommen med lave virustall og at det er uavhengig av om kvinnen har vært i behandling med antiretrovirale legemidler eller ei før fødsel. Dette skyldes at man redusere overførings risikoen med opp til 70% uansett virustall (2).

Kopi av tabell med oppsummering av de 4 kliniske kasuistikker vedlegges (2, tabell 4: s 41). De samme kasuistikker er beskrevet og diskutert på side: 15-22 i ref. 2.

Til slutt diskuteres fødselsvei igjen ut i fra 4 kliniske kasuistikker. Kopi av tabell med oppsummering vedlegges (2, tabell 8 s. 45). Alle tilgjengelige studier viser at hos kvinner med HIV-1 RNA nivå <1000 kopier/ml, som har mottatt antiretroviral behandling under graviditeten, vil ikke fødselsveien ha betydning for risikoen for overførsel til barnet. Det anbefales å fortsette den antiretrovirale kuren under fødselen samt gi zidovudin intravenøst. For kvinner med HIV-1 RNA nivå >1000 kopier/ml, som har mottatt antiretroviral behandling under graviditeten, og hvor man med behandlingen ikke oppnår virustall <1000 kopier/ml, anbefales i utgangspunkt keisersnitt. Men uansett fødselsvei anbefales det generelle regimet med zidovudin intravenøst intrapartum (2). Anbefalingene kan gjenfinnes på http://AIDSinfo.nih.gov . En kort utgave av samme anbefaling finnes på http://www.guidelines.gov

De britiske anbefalingene er meget detaljerte, omhandler alt fra forebyggende opplysningsarbeide til anbefalinger for behandling av HIV-1 infiserte gravide kvinner. De er likevel ikke så strukturerte som de amerikanske. Til gjengjeld har de satt evidensgrad på alle kasuistikker. Som de amerikanske gis det anbefalinger ut ifra forskjellige kasuistikker, her 8 forskjellige. Kopi av tabell med oppsummering av de 8 kliniske kasuistikker vedlegges (3, tabell 5: s 99). De samme kasuistikker er beskrevet på side: 66-69 i ref. 3.

Vaginal forløsning anbefales kun hos kvinner uten detekterbar virus (<50 RNA kopier/ ml plasma). Det er vurdert at intravenøst zidovudin intrapartum ikke er nødvendig hos kvinner som står på trippelterapi og har <50 RNA kopier/ ml plasma. For kvinner med >50 RNA kopier/ ml plasma som har fått antiretroviral terapi under graviditeten, anbefales zidovudin intravenøst intrapartum (3). Anbefalingene kan gjenfinnes på http://www.bhiva.org

De svenske anbefalingene er meget kortfattet. Innledningsvis gis litt bakgrunnslitteratur, med evidensgrad angitt for de enkelte påstander fra litteraturen. Det gis generelle overordnede anbefalinger som er meget lik de amerikanske. Ved forløsning anbefales zidovudin 2 mg/kg den første timen, deretter 1 mg/kg/ time til barnet er født. Dette anbefales uansett fødselsvei og virustall. I tillegg gis anbefalinger ut ifra 4 kliniske kasuistikker som i de amerikanske og britiske anbefalingene. Disse kan gjenfinnes på http://www.mpa.se (4).

Et annet problem som diskuteres i alle anbefalingene er resistensutvikling og hvor godt dokumentert denne problematikken er. I dag finnes noen enkelte studier som viser til resistensutvikling hos både mor og barn ved enkeldose nevirapin profylakse gitt under fødsel (2, 3). Men igjen er det viktig å vurdere den enkelte kvinnes situasjon. Resistensproblematikken menes også å ligge til grunn for de forskjellene det er i de amerikanske og britiske anbefalingene i forhold til bruk av zidovudin ved vaginalfødsel.

Konklusjon
Dokumentasjonen for bruk av zidovudin ved forløsning hos gravide HIV-1 infiserte kvinner er basert på flere typer studier. De er alle begrenset i omfang, særlig på grunn av den stadige utvikling og utprøvning av nye medikamenter, resistensproblematikken og tidsperspektivet i studiene. Men at de fleste studiene kommer frem til at det ses en reduksjon i vertikal smitte av HIV-1 ved bruk av en eller annen form for antiretroviral behandling intrapartum. I USA og Sverige anbefales det å bruke intravenøs zidovudin intrapartum uansett fødselsvei og virustall. I de britiske anbefalingene vurderes det annerledes. Det er derfor viktig alltid å vurdere den enkelte kvinnes kliniske situasjon samt personlige ønsker og forberede fødselen ved innledende samtaler og prøver, hvis dette er mulig.

Referanser
  1. 1. WHO. Antiretroviral drugs for treating pregnant women and preventing HIV infection in infants. Guidelines on care, treatment and support for women living with HIV/AIDS and their children in resource-constrained settings. www.who.UNAIDS.org. 2004
  2. 2. Perinatal HIV Guidelines Working Group. Public Health Service Task Force recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. Rockville (MD): Public Health Service Task Force; sist endret 24. februar 2005.
  3. 3. British HIV Association. Guidelines of HIV infection in pregnant women and the prevention of mother-to-child transmission of HIV. www.bhiva.org. 31. mars 2005.
  4. 4. Läkemedelsverket. Profylax och behandling +vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor