Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: midtnorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2005; spm.nr. 1631, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 06.10.2005

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Septisk bilde etter behandling med Enbrel® og Metformin®

Dato for henvendelse: 06.10.2005

RELIS database 2005; spm.nr. 1631, RELIS Midt-Norge

SPØRSMÅL: Pasient med revmatoid artritt har brukt Enbrel® [etanercept] i cirka ett år og metformin i ukjent tid. Pasienten ble innlagt med feber, utviklet septisk bilde med perikarditt og pleuritt, utslett, CRP-stigning og delvis nyresvikt. Pasienten hadde fått administrert røntgenkontrastmiddel innkomstdagen. Pasienten ble langvarig syk, trengte respirator pga ARDS, men kom seg etter behandling med steroider, antibiotika og intensivbehandling. Legemiddelbruk er mistenkt å være årsaken til pasientens reaksjon. Er det tidligere rapportert om lignende kasus etter behandling med metformin eller etanercept?

SVAR: I følge den godkjente preparatomtalen til etanercept er det rapportert om sepsis, septisk artritt og alvorlige infeksjoner ved bruk av legemidlet. Mange av disse hendelsene har forekommet hos pasienter med underliggende sykdom som i tillegg til revmatoid artritt kan gjøre dem disponible for infeksjoner. Forsiktighet bør utvises når etanercept vurderes brukt til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes. Feber er en vanlig (<1/10, >1/100) bivirkning av etanercept, mens alvorlige infeksjoner som sepsis er mindre vanlig (<1/100, >1/1000). Evalueringen av etanercept i placebokontrollerte studier viste ingen økning av alvorlige (dvs fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst) infeksjoner i etanerceptgruppene versus placebogruppene (1). Dette er imidlertid små studier der det vil være vanskelig å vise små forskjeller mellom behandlingsgruppene. Strenge inklusjonskriterier ligger vanligvis også til grunn for slike kliniske studier og begrenser studienes generaliserbarhet.

To nye oversiktsartikler tar for seg blant annet tolerabiliteten til tumor nekrose faktor-alfa-antagonistene (TNF-alfa-antagonistene) (2, 3). De konkluderer med at pasienter som får TNF-alfa-antagonister har høyere risiko for å utvikle alvorlige infeksjoner enn den generelle populasjonen, men at risikoen ikke er høyere enn for pasienter med revmatoid artritt som ikke blir behandlet med sykdomsmodifiserende legemidler (2, 3). De fleste alvorlige infeksjonene opptrer hos pasienter som samtidig bruker kortikosteroider eller har andre sykdommer som for eksempel diabetes som gjør dem utsatt for infeksjoner (4). Pasienter med revmatoid artritt har allerede en økt risiko for infeksjon som et resultat av endret immunforsvar og evt andre immunosuppressive legemidler (4). En annen artikkel konkluderer med at det er rapportert bakteriell sepsis etter bruk av etanercept, men at bivirkningen opptrer sjelden. Siden både infliximab og etanercept viser lignende hyppighetsrater for disse bivirkningene er det nærliggende å tro at hemming av TNF er den underliggende mekanismen (5).

Studier gjort på mus antyder at TNF-alfa beskytter mot bakteremi og død, og injeksjoner med TNF-alfa-antagonister økte dødeligheten hos individer med Streptococcus pneumoniae-infeksjon. Data fra dyrestudier tyder også på at TNF-alfa er involvert i beskyttelsen mot Mycobacterium tuberculosis, og bruk av infliximab har vært sett å øke risikoen for aktiv tuberkulose hos pasienter. Rapporter på nekrotiserende bindevevsbetennelser forårsaket av pneumokokker, som vanligvis skjer i immunosupprimerte pasienter, er rapportert ved bruk av etanercept og dette tyder på redusert immunforsvar. Infliximab ser foreløpig ut til å være mer beheftet med opportunistiske infeksjoner og infeksjoner forårsaket av Mycobacterium tuberculosis enn etanercept. TNF-alfa-nøytraliseringen er av signifikant kortere varighet ved bruk av etanercept i forhold til infliximab, og dette kan være noe av forklaringen (6).

Ved et septisk bilde skjer skade på endotelveggene, og koagulasjonskaskaden og komplementsystemet aktiveres. Dersom kroppen ikke klarer å gjenopprette normale fysiologiske funksjoner, oppstår det kliniske syndromet sepsis. TNF-alfa er en av mediatorene som bidrar til endotelskade ved sepsis. TNF-alfa stimulerer frigjøring av IL-1, IL-6, IL-8, PAF, leukotriener, tromboksan A2 og prostaglandinger, og kan stimulere sin egen frigjøring. TNF-alfa stimulerer også produksjonen av polymorfnukleære celler (PMN) i benmargen, fremmer adhesjon av endotelceller, eosinofile og basofile, granulocytter, monocytter og lymfocytter, virker som et direkte toksin til vaskulære endotelceller, virker direkte på hypothalamus og forårsaker derigjennom feber (7). På bakgrunn av dette har man trodd av TNF-alfa-antagonister kunne brukes som terapi ved sepsis. Kliniske studier gjort på pasienter med septisk sjokk har imidlertid vist at nøytralisering av TNF-alfa ikke fører til bedre overlevelse ved sepsis. Tvert i mot ser det ut som at etanercept, spesielt i høye doser, øker mortaliteten ved sepsis (6).

I WHOs bivirkningsdatabase er det rapportert om tilfeller av feber, utslett, perikarditt og sepsis etter bruk av etanercept. Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene (8).* En kasuistikk publisert i 2002 beskriver en mann som etter seponering av etanercept utviklet panarteritt som artet seg som dyp sepsis. Det ble ikke funnet mikroorganismer som bekreftet sepsisdiagnosen. Pasienten døde og obduksjon viste tegn til pågående perikarditt og pleuritt, samt trombose. Mikroskopi bekreftet alvorlig plurivisceral vaskulitt, men sammenhengen med legemiddelbruken er usikker (9).

Bruk av joderte kontrastmidler kan gi nedsatt nyrefunksjon, og siden metformin utskilles gjennom nyrene bør ikke legemidlet administreres til pasienten de siste 48 timer før en slik undersøkelse. Dersom metformin akkumulereres i kroppen kan dette føre til melkesyreacidose (10). Pasienten fikk i dette tilfellet ikke seponert metformin i god tid før røntgenundersøkelsen, og nyresvikten kan skyldes bruk av kontrastmidlet. Sepsis er også assosiert med økning av serumkreatinin, og metformin er derfor i enkelte kilder oppgitt å være kontrandisert ved sepsis (11). I WHOs bivirkningsdatabase er det rapportert om feber, perikarditt og sepsis etter bruk av metformin, men antallet rapporter er relativt få i forhold til hvor lenge preparatet har vært på markedet og i forhold til de rapportene som finnes på etanercept (8).*

Konklusjon
Alvorlige infeksjoner og sepsis er rapportert etter bruk av etanercept, det samme er perikarditt og pleuritt. Pasienter med revmatoid artritt har noe nedsatt immunforsvar og er dermed mer utsatt for slike infeksjoner i utgangspunktet enn den generelle populasjonen. Pasienten bruker dessuten metformin, antakelig mot diabetes, som også er en risikofaktor for utvikling av infeksjoner. Det er derfor vanskelig å vurdere hva som er årsaken til pasientens septiske bilde i dette tilfellet, men det er rapportert om lignende tilfeller etter bruk av etanercept. Nyresvikten kan være et resultat av sepsis eller bruk av joderte kontrastmidler, og en nyresvikt vil kunne ha ført til opphopning av metformin og dermed melkesyreacidose.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Enbrel®. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 1. august 2005).
  2. 2. Nurmohamed MT, Dijkmans BAC. Efficacy, tolerability and cost effectiveness of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in rheumatoid arthritis. Drugs 2005; 62 (5): 661-94.
  3. 3. Khanna D, McMahon M et al. Safety of tumour necrosis factor-a antagonists. Drug safety 2004; 27 (5): 308-24.
  4. 4. Bakleh M, Tleyjeh I et al. Infectious complications of tumor necrosis fator-a-antagonists. Int j Dermatol 2005; 44: 443-8.
  5. 5. Roberts L, McColl GJ. Tumour necrosis factor inhibitors: risk and benefits in patients with rheumatoid arthritis. Int Med J 2004; 34: 687-93.
  6. 6. Ellerin T, Rubin RH et al. Infections and anti-tumor necrosis factor alfa therapy. Arthritis and rheumatism. 2003; 48 (11): 3013-22.
  7. 7. Herfindal ET, Gourley DR, editors. Textbook of therapeutics: drug and disease management 2000; 7th ed.: 1665-70.
  8. 8. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 7. oktober 2005.
  9. 9. Berthelot JM, Glemarec J et al. Lethal medium-vessel panarteritis mimicking deep sepsis following etanercept and minocycline therapy in a patient with severe rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002; 41: 703-5.
  10. 10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metformin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 27. mai 2005).
  11. 11. RELIS database 2005; spm.nr. 895, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)