Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: MidtNorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 4663, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 03.06.2013

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Høye doser metylfenidat

Dato for henvendelse: 03.06.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 4663, RELIS Midt-Norge.

SPØRSMÅL: Hva mener RELIS om "høye" doser metylfenidat (Ritalin) brukt ved behandling av ADHD? Nylig ble en lege meldt til fylkeslegen for å ha brukt 240 mg metylfenidat (Ritalin) per døgn til en voksen pasient. I Felleskatalogen står det angitt maksimaldoser, men dette rimer dårlig med klinisk erfaring som tilsier at det er store individuelle forskjeller på hvor mye metylfenidat en pasient trenger. Noen få pasienter, også barn, trenger ganske høye doser som i betydelig grad overskrider de maksimaldoser som er angitt i Felleskatalogen. På denne bakgrunn hadde det vært fint med en redegjørelse fra RELIS rundt aktuelle problemstilling

SVAR: Om doseringsanbefalinger
Før legemidler godkjennes for bruk i pasientbehandling gjennomgår de en omfattende utprøvingsprosess. Utprøvingsprosessen inndeles i faser, fase I-IV, hvor fase I og II brukes til å finne ut hvilket doseringsintervall som skal brukes. I fase I skjer utprøving av toleranse og farmakokinetiske egenskaper. Utprøvingene skjer primært hos friske, frivillige forsøkspersoner og etter hvert i noen grad hos pasienter. Alt skjer under særdeles nøye kontrollerte betingelser hvor individene som inngår i utprøvingene oftest er innlagt i sykehus. Vurderinger av terapieffekt og dosetilpasning skjer i det som kalles fase II. Det er i denne fasen vanlig å bruke små pasientgrupper hvor fokus er på hvilke doser som gir best effekt vurderes opp mot bivirkninger/toksisitet. Samtidig bruk av andre legemidler blir også i noen grad vurdert i denne fasen. Både friske frivillige og pasienter velges ut etter strenge kriterier. Dette innebærer at det foregår en høy grad av standardisering under denne utviklingen. Et standardvalg og en standarddose av legemiddel gjelder således for en standardpasient. Det er data fra standardpasientene som ligger til grunn for legemiddelmyndighetenes doseringsanbefalinger.

Det er viktig å klar over at svært få pasienter er standardpasienter. I klinikken oppleves dette ved at det er stor interindividuell variasjon i respons på legemiddelbehandling. Variabiliteten skyldes både farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold. For enkelte legemidler er det i dag mulig å kunne genotype legemiddelmetaboliserende enzymer, og de reseptorene legemidlet primært binder seg til. Det er påvist en rekke genetiske varianter som helt eller delvis kan forklare forskjeller i klinisk respons. Farmakodynamiske målinger brukes per i dag hovedsakelig innenfor forskning. Det er for eksempel gjort flere studier med metylfenidat hvor man ved hjelp av positron emisjon tomografi (PET) måler bindingsgrad av metylfenidat til dopamintransporteren. Dette er undersøkelser som ikke er tilgjengelig i vanlig klinisk praksis.

Diagnosen
ADHD er en klinisk diagnose, og man kjenner i begrenset grad til de underliggende årsaker. Familiestudier har for eksempel vist at slektninger av ADHD pasienter har høyere risiko for å ha sykdommen (1). Tvillingstudier har vist at arvelige faktorer forklarer i størrelsesorden 75% av ADHD hos barn og ungdom (2). Hos voksne er arvelighetestimatet lavere, omtrent 30% (3). Gener som hyppigst har vær assosiert med ADHD er genvarianter av dopamintransporter (SLC6A3/DAT1), dopaminreseptor type D4 (DRD4), dopaminreseptor type D5 (DRD5), serotoninreseptor type 1B (5HTR-1B), serotonintransporter (SLC6A4/5HTT), og synaptosomalassosiert protein 25 (SNAP-25). Tilsvarende er det vist sammenheng mellom ADHD og en lang rekke miljøfaktorer som maternelt stress under svangerskapet (4), prenatal eksponering for tobakk, alkohol og andre legemidler, rusmidler og miljøgifter (5, 6), komplikasjoner i forbindelse med svangerskap og fødsel (6), intrauterin vekstreduksjon og lav fødselsvekt/prematuritet (7, 8). Dette innebærer at den kliniske diagnosen ADHD er multifaktoriell, og at ulike faktorer bidrar i forskjellig grad hos den enkelte pasient. Det foreligger også data som indikerer at rase og sosioøkonomisk status har betydning for respons på metylfenidat. En meta-analyse av SLC6A3/DAT1 farmakogenetiske studier som inkluderte i alt 475 individer, viste en signifikant assosiasjon mellom en bestemt genotype og lav frekvens av metylfenidatrespons (9).

Metabolisme
Det viktigste metylfenidatmetaboliserende enzym er en karboksylesterase, CESA1. Det er vist at genvarianter av CESA1 har betydning for dosering. Heterozygote pasienter (Gly/Glu) varianten av CESA1 trengte lavere doser for optimal behandlingseffekt sammenlignet med homozygot (Gly/Gly) varianten (10). I studier hvor man har kombinert PET med serumkonsentrasjonsbestemmelser har man sett at samme dose gir i størrelsesorden fem ganger forskjell i serumkonsentrasjon mellom individer og 3-4 ganger forskjell i bindingsgrad til dopaminreopptaksproteinene. Det er imidlertid vist at bindingsgraden stiger med økende konsentrasjon (11). Bildet kompliseres ytterligere av metylfenidat er en racemisk blanding av D- og L-metylfenidat. Det er i all hovedsak D-metylfenidat som er farmakologisk aktiv. De aller fleste pasienter omsetter L-metylfenidat hurtigere slik at den aktive D-metylfenidatformen dominerer i plasma og således også i hjernen. Man kan imidlertid ikke utelukke at enkeltpasienter har avvikende metabolisme med høye konsentrasjoner av L-metylfenidat. Høye konsentrasjoner av L-metylfenidat kan ha betydning for klinisk respons. Enantiomerselektive analyser utføres i dag ikke rutinemessig, men kan gjøres etter spesialavtale med enkelte laboratorier.

Om misbruk
Metylfenidat hemmer primært dopamintransporterproteinet. Dette er samme primære virkningsmekanisme som kokain. Det foreligger humandata som viser at barn med ADHD som behandles med metylfenidat har redusert risiko for utvikling av rusmiddelavhengighet sammenlignet med de som ikke behandles. Det foreligger data som viser at metylfenidat misbrukes. Det er er rapportert inntak av metylfenidat intravenøst, nasalt og peroralt (12). Data tyder også på at metylfenidat får kokainlignende effekter når det injiseres. Det er også godt dokumentert at mange ADHD pasienter misbruker rusmidler samtidig som at mange rusmisbrukere har ADHD. I behandling av ADHD hos ungdom og voksne vil det derfor alltid finnes et mulig bakteppe med rusmisbruk og misbruk av metylfenidat. Dette er i fokus hos alle som forskriver metylfenidat. Ved forskrivning av doser over godkjent maksimaldosering må misbruk av metylfenidat og andre rusmidler utelukkes i så stor grad som mulig.

Dosering
Det foreligger således farmakokinetiske, farmakodynamiske og miljømessige forhold er av avgjørende for om metylfenidat i det hele tatt virker og hvilken metylfenidatdosering som må til for å få en tilfredsstillende klinisk respons. Disse forholdene kan hos enkeltpasienter også føre til at en ender opp med en forskrivning av doser som ligger over øvre anbefaling i SPC. Det er publisert enkeltstående tilfeller av bruk av høye doser (13). Dersom denne problemstillingen dukker opp, er det viktig å understreke at kravet til dokumentasjon blir sterkere. Dette gjelder så vel virkninger, bivirkninger og eventuell misbruksproblematikk. Ved bruk av høye doser metylfenidat vil vi alltid anbefale et relativt omfattende kontrollsystem med rusmiddeltesting i urin. Kontrollopplegget må tilpasses den enkelte pasient.

Analyser
Det eksisterer i dag ikke noe analysetilbud når det gjelder genotyping av metylfenidatmetaboliserende enzymer. Det samme gjelder for genotyping av reseptor (dopaminreopptaksprotein) samt farmakodynamiske målinger. Når det gjelder utredning av interindividuell variabilitet i metylfenidatrespons sitter man således igjen med klinisk respons i kombinasjon med serumkonsentrasjonsbestemmelser.

Serumkonsentrasjonsmålinger
Bruk av serumkonsentrasjonsbestemmelser av metylfenidat kan være et nyttig hjelpemiddel for å skille mellom farmakokinetiske og farmakodynamiske årsaker til behov for høyere doser enn anbefalt. Enkelte pasienter trenger av farmakokinetiske årsaker høyere doser enn andre pasienter som følge av spesiell farmakokinetikk. Dette vil vises ved at pasientene har vesentlig lavere serumkonsentrasjoner enn det en forventer ut fra administrert dose. Det er her viktig at man gjør målingene under «kontrollerte betingelser» for å unngå at det reises tvil om at pasienten inntar legemidlet som avtalt. De kontrollerte betingelsene må tilpasses individuelt, men innebærer ofte at man gjøre flere målinger i et doseringsintervall for estimere den faktiske halveringstiden av metylfenidat hos den enkelte pasient. Dersom det påvises lave konsentrasjoner i forhold til dose og kort halveringstid, er det i seg selv tilstrekkelig for å begrunne bruk av doser utenfor anbefalt doseringsintervall. Det er mulig å la pasienter gjennomføre farmakokinetiske undersøkelser for dosebehovsbestemmelse i kontrollerte former ved forskningsavdeling på sykehus.

Dersom serumkonsentrasjoner og halveringstid er innenfor det man vanligvis forventer, har man eliminert farmakokinetiske faktorer som årsak til behov. Man vil da sitte igjen med to muligheter. Enten skyldes behov for høye doser farmakodynamiske og/eller miljømessige faktorer som reduserer responsen på metylfenidat eller så må en holde muligheten åpen for at pasienten misbruker eller videreselger metylfenidat. Ved å gjenta serumkonsentrasjonsbestemmelser over tid for å se om pasienten reproduserer verdiene samt kombinere med rusmiddeltesting i urin, vil man kunne skaffe seg en god oversikt over pasientens behandlingstilhørighet og eventuelt rusmiddelmisbruk. Hovedregelen er at det må være en lav terskel for å avslutte behandlingen dersom pasienten misbruker metylfenidat eller andre rusmidler.

Behandling utenfor anbefalinger
Av prinsippielle vurderinger kan det ikke uten videre gis anbefalinger om behandling med metylfenidat (eller andre legemidler) utenfor godkjent indikasjon eller på annen måte ikke er i samsvar med den godkjente norske preparatomtalen (SPC). I helsepersonelloven som har erstattet legeloven er forskrivning utenfor godkjent indikasjon (og dose) begrenset av kravene til forsvarlighet. Det vises her til artikler av Rygnestad og Raknes (14, 15). I de tilfeller hvor man vurderer å forskrive metylfenidat i høyere doser enn anbefalt til en pasient påtar man seg altså et større ansvar, både medisinsk og juridisk, og det er derfor viktig å prøve å fremskaffe så mye dokumentasjon som mulig for å underbygge valget.

KONKLUSJON
Det er godt dokumentert at det foreligger farmakokinetiske, farmakodynamiske og miljømessige forhold som kan forsvare å bruke doser ut over det som er anbefalingene i SPC for metylfenidat. Det foreligger videre begrensede muligheter til å dokumentere dette med unntak av serumkonsentrasjonsbestemmelser og grundig klinisk vurdering. Dersom en velger å bruke doser utover anbefalt område påtar man seg et større medisinsk og juridisk ansvar, og det er derfor viktig å fremskaffe så mye dokumentasjon som mulig for å underbygge valget. For metylfenidat omfatter dette å utelukke misbruk og/eller videresalg samt å bruke serumkonsentrasjonsbestemmelser for å underbygge valget og i den grad det er mulig skille mellom farmakokinetiske og farmakodynamiske årsaker til det økte dosebehovet.

Referanser
  1. 1. Faraone SV, Biederman J. Is attention deficit hyperactivity disorder familial? Harv Rev Psychiatry 1994; 1: 271–87.
  2. 2. Faraone SV, Perlis RH, et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57: 1313–23.
  3. 3. Boomsma DI, Saviouk Vet al. Genetic epidemiology of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD index) in adults. 2010; PLoS One 5: e10621.
  4. 4. Talge NM, Neal C et al. Antenatal maternal stress and long-term effects on child neurodevelopment: how and why? J Child Psychol Psychiatry 2007; 48: 245–61.
  5. 5. Ribas-Fitó N, Torrent M et al. Exposure to hexachlorobenzene during pregnancy and children's social behavior at 4 years of age. Environ Health Perspect 2007; 115: 447–50.
  6. 6. Pineda DA, Palacio LG et al. Environmental influences that affect attention deficit/hyperactivity disorder: study of a genetic isolate. Eur Child Adolesc Psychiatry 2007; 16: 337–46.
  7. 7. Strang-Karlsson S, Raikkonen K et al. Very low birth weight and behavioral symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in young adulthood: the Helsinki study of very-low-birth-weight adults. Am J Psychiatry 2008; 165: 1345–53.
  8. 8. Bhutta AT, Cleves MA. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm: a meta-analysis. JAMA 2002; 288: 728–37.
  9. 9. Purper-Ouakil D, Wohl M et al. Pharmacogenetics of methylphenidate response in attention deficit/hyperactivity disorder: association with the dopamine transporter gene (SLC6A3). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B:1425–30.
  10. 10. Nemoda Z, Angyal N et al. Carboxylesterase 1 gene polymorphism and methylphenidate response in ADHD. Neuropharmacology 2009;57: 731–3.
  11. 11. Spencer TJ, Bonab AA et al. A PET study examining pharmacokinetics and dopamine transporter occupancy of two long-acting formulations of methylphenidate in adults. Int J Mol Med 2010; 25(2): 261-5.
  12. 12. Bukstein O. Substance abuse in patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Medscape J Med. 2008; 10(1): 24.
  13. 13. Liebrenz M, Hof D et al. High dose methylphenidate treatment in adult attention deficit hyperactivity disorder: a case report. J Med Case Rep 2012; 6(1): 125.
  14. 14. Rygnestad T. Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118(6): 932-3.
  15. 15. Raknes G. Gamle legemidler, nye muligheter. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(1): 62-5.