Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2012; spm.nr. 2934, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 02.10.2012

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Bivirkning (tinnitus) ved generisk bytte av zopiklonpreparat

Dato for henvendelse: 02.10.2012

RELIS database 2012; spm.nr. 2934, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra farmasøyt: En kunde byttet fra Zopiclone Actavis til Imovane Sanofi i mai. Vedkommende har etter dette opplevd forverret tinnitus, og spør om det kan være noen sammenheng? Eneste forskjell som vi kan se er natriumstivelsesglykolat (type A).

SVAR: Generiske zopiklonpreparater
Som spørsmålsstiller angir inneholder de to generikumene stort sett de samme hjelpestoffene. Eneste hjelpestoffer som finnes i Imovane og ikke i Zopiclone Actavis er natriumstivelsesglykolat (type A), og i tillegg makrogol i 7,5 mg tablettene. Hjelpestoffer som inngår i Zopiclone Actavis, men ikke i Imovane er karmellosenatrium, og fargestoffer (gult og/eller rødt jernoksid) i enkelte tablettstyrker (1).

Både natriumstivelsesglykolat og makrogoler er velkjente farmasøytiske hjelpestoffer som er mye brukt, og disse forventes ikke å gi opphav til bivirkninger når brukt som hjelpestoffer i tabletter (2).

Når det gjelder om eventuelle forskjeller mellom preparatene kan gi opphav til farmakokinetiske forskjeller og derav ulike bivirkningsprofil vises det til at Imovane og Zopiclone Actavis står på Legemiddelverkets bytteliste, og anses dermed å være både bioekvivalente og medisinsk likeverdige (3). Bioekvivalens bedømmes ut fra bioekvivalensstudier, og to generiske legemidler anses å være bioekvivalente dersom 90 % konfidensintervall for forholdet mellom gjennomsnittsverdiene av AUC, Cmax eller Tmax for original og generisk legemiddel ligger innenfor 0,8–1,25. I spesielle tilfeller kan en bygge på annen dokumentasjon for å fastslå likeverdighet. Det tas bare hensyn til eventuelle forskjeller i salter, estere, isomerer og andre varianter av virkestoffet samt ulikheter i hjelpestoffer når dette vurderes å kunne ha betydning for legemidlenes sikkerhet eller effekt (4).

Legemiddelverket har dermed vurdert at det i utgangpunktet ikke foreligger klinisk relevante forskjeller mellom disse preparatene med hensyn til bioekvivalens. Det er imidlertid en del variabler som gjør at det ikke helt kan utelukkes at enkelte pasienter opplever to generiske preparater som forskjellige. For eksempel kan et preparat ha en biotilgjengelighet eller maksimal serumkonsentrasjon i nedre del av det godtatte intervallet mens det andre ligger i øvre del. I tillegg kan preparater ha samme biotilgjengelighet, men forskjellig oppløsningshastighet og serumkonsentrasjonsprofil med ulike konsentrasjonstopper. Hos de aller fleste pasientene vil ikke dette være klinisk relevant, og studier på innrapporterte meldinger om mistenkte bivirkninger ved generisk substitusjon viser at likeverdig bytte ikke ser ut til å representere et sikkerhetsproblem. Mange av de meldte bivirkningene kan være knyttet til usikkerhet hos pasienten på grunn av byttesituasjonen, placebo- og noceboeffekter og/eller et naturlig forløp av sykdommen i stedet for reelle forskjeller mellom preparatene (5).

Zopiklon og tinnitus
Den norske bivirkningsdatabasen inneholder ingen rapporter om tinnitus / forverret tinnitus etter bytte fra Zopiclone Actavis til Imovane (6). Tinnitus er heller ikke angitt å være en kjent bivirkning ved bruk av zopiklon, verken i de godkjente preparatomtalene eller i oppslagsverk over legemiddelbivirkninger (1,7-9). Vi har også foretatt litteratursøk i Medline og Embase uten å finne dokumentasjon for tinnitus som bivirkning av zopiklon. Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO)* inneholder 14 rapporter om tinnitus ved bruk av zopiklon. Mange av pasientene brukte imidlertid flere legemidler og kausalitetsforholdet mellom bruk av zopiklon og tinnitus i disse tilfellene er ikke avklart (10). Tinnitus er rapportert å kunne oppstå som et av flere seponeringssymptom ved seponering av benzodiazepiner, men vi har ikke funnet dokumentasjon for om dette også kan gjelde z-hyponotika (11). Seponeringssymptom synes uansett ikke å være en aktuell problemstilling i dette tilfellet.

Tinnitus er for øvrig en kjent bivirkning av en rekke andre legemidler inkludert flere typer antibiotika, NSAIDS, kardiovaskulære legemidler samt enkelte antidepressiva og antiepileptika (11).

Konklusjon
Tinnitus er ikke en kjent bivirkning av zopiklon, og det er således verken kjent eller forventet at bytte av zopiklonpreparat skal kunne utløse eller forverre tinnitusplager. Tinnitus er imidlertid en kjent bivirkning av en rekke andre legemidler blant annet flere typer antibiotika og NSAIDs, og det kan være rasjonelt å kartlegge om det har vært andre endringer i pasientens legemiddelregime i den aktuelle perioden.


*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Imovane, b) Zopiclone Actavis. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 1. oktober 2012).
  2. 2. Rowe RC, Sheskey PJ et al (editors). Pharmaceutical Excipients. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, (Sist oppdatert: 2. mars 2012).
  3. 3. Statens Legemiddelverk. Byttelisten. http://www.slv.no/templates/InterPage____16454.aspx?filterBy=CopyToMedecs (Sist oppdatert: 1. oktober 2012)
  4. 4. Statens Legemiddelverk. Byttbare legemidler - informasjon for helsepersonell. http://www.slv.no/templates/InterPage____16454.aspx?filterBy=CopyToMedecs (Sist oppdatert: 23.03.2011)
  5. 5. Reppe LA, Stenberg-Nilsen H et al. Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(23): 2696-700.
  6. 6. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 2. oktober 2012.
  7. 7. Klasco RK, editor. Zopiclone (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 1. oktober 2012).
  8. 8. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.6: 3730-1.
  9. 9. Lexi-drugs in Lexicomp. Zopiclone. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 1. oktober 2012).
  10. 10. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 1. oktober 2012.
  11. 11. Lee CA, Mistry D et al. Otologic side effects of drugs. J Laryngol Otolog 2005; 119(4): 267-71.