Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2013; spm.nr. 3178, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 13.06.2013

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Valproat og fluoksetin hos gravid i 1. trimester

Dato for henvendelse: 13.06.2013

RELIS database 2013; spm.nr. 3178, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: En kvinne med bipolar lidelse oppsøker fastlegen sin på grunn av graviditet anslagsvis i svangerskapsuke 5-6. Hun bruker Orfiril (valproat) 300 mg x 1, samt Fontex (fluoksetin). Legen ønsker informasjon og råd angående denne problemstillingen.

SVAR: Psykisk sykdom, graviditet og behov for legemiddelbehandling
Manglende behandling og tilbakefall av psykisk sykdom hos gravide kan i seg selv være forbundet med økt risiko for komplikasjoner hos både mor og barn. Ubehandlet psykisk sykdom hos den gravide kan for eksempel øke risikoen for dårlig ernæringstilstand, samt impulsiv og selvdestruktiv adferd, blant annet med misbruk av rusmidler. Det bør i hvert enkelt tilfelle gjøres en grundig nytte-/risikovurdering med hensyn til eventuell bruk av legemidler under graviditet. Ved bruk av psykofarmaka under graviditet bør man tilstrebe bruk av lavest mulige effektive dose, og polyfarmasi bør om mulig unngås (1).

Valproat og fosterskade
Valproat (valproinsyre) er et kjent teratogent legemiddel, og flere kilder anbefaler at bruk unngås i størst mulig grad hos kvinner i fertil alder og gravide, både ved indikasjonen epilepsi og bipolar lidelse. Valproat bør ikke benyttes under graviditeten, men mindre fordelene for mor vurderes større enn den påviste risikoen for fosterskader (2-5).

Total risiko for større misdannelser ved bruk av valproat i monoterapi varierer noe mellom ulike studiepopulasjoner, men er antatt å ligge i underkant av 11 % (1,5). Forekomsten av større misdannelser i den generelle befolkningen er til sammenligning < 3 % (3). En rekke ulike misdannelser har vært assosiert med bruk av valproat, men nevralrørsdefekter som spina bifida, hydrocephalus og myelomeningocele er spesielt vist å være betydelig forhøyet til en absolutt risiko på 1-2 %, det vil si 10-20 ganger høyere risiko enn hos ueksponerte (1-7). Til tross for at det ikke er sikkert påvist at folsyre reduserer risiko for valproatinduserte nevralrørsdefekter anbefales høydose folsyre (4-5 mg/dag) før planlagt graviditet og de tre første månedene av graviditeten, deretter 0,4 mg ut svangerskapet (8). Denne type misdannelser oppstår imidlertid tidlig i svangerskapet (4.-6. uke etter siste menstruasjon) og ved utilsiktet graviditet kan skaden allerede ha skjedd før kvinnen oppdager at hun er gravid. En kilde anbefaler derfor høydose folsyretilskudd hos alle kvinner i fertil alder som bruker valproat (4).

Eksponering for valproat under graviditeten kan også gi føtalt valproatsyndrom med ansiktsforandringer, ekstremitets- og hjertemisdannelser og vekstretardasjon. Ansiktsforandringene karakteriseres ved flat neserot, tynne buede øyebryn, bred panne ofte med prominerende metopisk sutur, tynn overleppe, flatt filtrum og liten hake. Trekkene blir mindre karakteristiske etter småbarnsårene (4,6).

I en større europeisk studie publisert i 2010 (EUROCAT-studien) var valproat i monoterapi funnet å gi følgende absolutte risikoestimater (2,5)
- spina bifida 0,6 %
- kjevespalte 0,3 %
- hypospadi 0,7 %
- atriale septumdefekter 0,5 %
- kraniosynostose 0,1 %
- polydaktyli 0,2 %

Selv om risikoen for å få barn med misdannelser er klart økt ved bruk av valproat føder de fleste barn uten misdannelser. Hvis den gravide ønsker det er bruk av valproat under graviditet indikasjon for å henvise til prenatal fosterdiagnostikk (1,6).

Bruk av valproat i siste trimester kan gi forbigående adaptasjonssymptomer hos det nyfødte barnet i form av irritabilitet, skjelvinger, hypoglykemi, kramper og dårlig sugeevne. Enkeltrapporer om hemorragisk syndrom og føtal leverpåvirkning hos eksponerte spedbarn foreligger også (2,3,7). Flere studier har også vist at bruk av valproat under graviditet gir økt risiko for adferds og kognitive utviklingsforstyrrelser som lavere intelligens, læringsvansker, forsinket språkutvikling, redusert hukommelse, nedsatt ferdighetsnivå, og trolig også økt risiko for autisme (1-7).

For både misdannelser og utviklingsforstyrrelser er det vist en doserelatert økning i risiko, med økt risiko ved doser over 1000 mg/dag (1,5,6). For eksempel var risiko for misdannelser i EUROCAT-studien 5,6 % ved doser < 700 mg/dag, 10,4 % ved doser på 700-1499 mg/dag og 24, 2 % ved doser >1500 mg (7). Selv om risiko for fosterskader anses å være mindre ved lave doser er det ikke påvist noen terskelverdi for trygg valproatdose under graviditet (5).

Fluokstin og fosterskader
For risiko ved bruk av SSRI under graviditet henvises det til en egen nettartikkel om dette (9). Kort oppsummert er det på tross av et betydelig antall studier og eksponerte graviditeter fortsatt uavklart om SSRI, deriblant fluoksetin, gir en reell økning i risiko for fosterskadelige effekter. Ulike studier har gitt motstridende resultater, og det er generelt vanskelig å skille mellom påvirkningen av legemidlet og påvirkningen av mors psykiske sykdom. I den grad det foreligger en reell risikoøkning anser vi at den absolutte risikoøkningen er liten. For hjertemisdannelser kan det dreie seg om en risikoøkning fra 1 % til 2 % og for vedvarende pulmonal hypertensjon fra 0,12 % til 0,3 %. Om lag 30 % av nyfødte som har vært eksponert for SSRI i siste del av graviditeten har tegn på adaptasjonsproblemer, men disse er som regel milde og forbigående. Risikoen for langtidseffekter på sentralnervesystemet hos prenatalt eksponerte barn er uavklart.

Når det gjelder fluoksetin spesifikt rådet europeiske legemiddelmyndigheter i 2010 til forsiktighet ved bruk av fluoksetin i 1.trimester, med bakgrunn i en meta-analyse som viste fordoblet risiko for hjertemisdannelser. Tilsvarende var det tidligere advart mot bruk av paroksetin i 1.trimester også på grunn av risiko for hjertemisdannelser. Enkelte studier har imidlertid også vist en sammenheng mellom bruk av andre SSRI som citalopram og sertralin og hjertemisdannelser, og det er usikkert om det er tilrådelig å bytte legemiddel hos en gravid kvinne som allerede bruker ett SSRI med god effekt (1).

KONKLUSJON
Det er viktig med adekvat behandling av psykisk sykdom under graviditet. Valproat er imidlertid et kjent teratogent legemiddel og bør om mulig unngås. Vi anbefaler at man i samråd med psykiater vurderer mulighet for alternativ behandling hos denne pasienten, gjerne med bakgrunn i referanse 4. Dersom en nytte-risikovurdering tilsier det kan fluoksetin etter vårt syn brukes under graviditet, men om det er hensiktsmessig i dette tilfellet må vurderes ut fra et helhetlig behandlingsperspektiv.

Referanser
  1. 1. RELIS database 2010; spm.nr. 4600, RELIS Sør. (www.relis.no/database)
  2. 2. RELIS database 2012; spm.nr. 1724, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
  3. 3. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Valproinsyra. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Sist endret: 24.06.2012).
  4. 4. Berle JØ, Solberg DK et al. Behandling av bipolar lidelse under svangerskap og etter fødsel. Tidsskr Nor Lægeforen 2011; 131(2): 126-9.
  5. 5. Meador KJ, Loring D. Risk of in utero exposure to valproate. JAMA 2013; 309(16): 1730-1.
  6. 6. Houge G, Fiskerstrand T et al. Føtalt valproatsyndrom. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123(16): 2331.
  7. 7. Klasco RK, editor. Valproic acid (Reprotox). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Lest: 12. juni 2013).
  8. 8. Den norske lægeforening. Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi. Konsensusrapport 2011. www.epilepsiselskapet.no/arkiv/Dokumenter/Konsensusrapport_2011.pdf?id=11
  9. 9. Nordmo E, Giverhaug T. SSRI- hva er status ved årsskiftet 2012/-13? www.relis.no (Publisert: 10. januar 2013).