Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2015; spm.nr. 4214, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 08.12.2015

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Administrasjonshastighet for furosemid injeksjonsvæske

Dato for henvendelse: 08.12.2015

RELIS database 2015; spm.nr. 4214, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra sykepleier: Jeg jobber på en medisinsk avdeling der man ofte gir Furix (furosemid) intravenøst. Ved væskerestriksjoner og hyppig dosering gis det ufortynnet. I Felleskatalogen står det at hastighet ikke skal overskride 5 mg/min. Det tar da ganske lang tid å administrere 40-80 mg, og dette er utfordrende på grunn av tidspresset på avdelingen. Overlege (kardiolog) mener at å gi Furix raskt < 1 min er uproblematisk, så lenge pasient ligger i seng. Problemstillingen gjelder ikke i akuttsituasjoner, men for det meste eldre pasienter med hjertesvikt som får Furix iv 2-3 ganger daglig for en periode til målvekt er oppnådd. Legene ønsker stort sett at vi gir det ufortynnet, da de mener det ikke vil ha like bra effekt å blande det i en minibag (100 ml) NaCl. Er det forsvarlig å gi 40-80 mg furosemid i løpet av kort tid?

SVAR: Anbefalt administrasjonshastighet
Bakgrunnen for restriksjonen på administrasjonshastighet angis å være risiko for furosemidindusert hørselsskade, som er vist å være økt ved hurtig parenteral administrasjon (1-8). Preparatomtalen for Furix angir følgende om dosering/administrasjonsmåte (1):

Initialt 20-40 mg (2-4 ml) langsomt intramuskulært eller intravenøst (5 mg/minutt). Kan gjentas hver 2.-3. time etter behov, hver gang økende med 20 mg.

For infusjon bør administrasjonshastigheten ikke overstige 4 mg/minutt (80-90 dråper). Raskere infusjon har i enkelte tilfeller medført reversibel hørselsnedsettelse. Initialt 250 mg (25 ml) eventuelt økende til 1 g furosemid per døgn i egnet infusjonsvæske.

Den norske preparatomtalen (SPC) er dermed nokså klar på at administrasjonshastigheten ikke bør overskride 5 mg/minutt initialt iv eller im, eller 4 mg/minutt dersom man setter opp en infusjon.

Utenlandske kilder, inkludert flere preparatomtaler, åpner for noe raskere administrasjon av bolusdoser (3-7, 9, 10). For eksempel angir verken svenske eller amerikanske preparatomtaler at administrasjonshastigheten aldri må overstige 5 mg/minutt (9, 10). De aller fleste kildene understreker imidlertid at man ved høydose parenteral behandling ikke må overstige en infusjonshastighet på 4 mg/minutt (3-6, 9, 10). Det er imidlertid vanskelig å finne sikre opplysninger om hvor grensen går for hvor store doser som kan gis hurtigere enn dette.

Micromedex angir for eksempel at den vanlige initiale iv-dosen ved hjertesvikt er en enkeltdose på 20-40 mg, gitt sakte intravenøst over 1-2 minutter (dette vil kunne tilsvare 10-40 mg/minutt). Ved utilstrekkelig respons kan en nye dose gis tidligst 2 timer senere, eller dosen kan økes med 20 mg til ønsket effekt. Administrasjonshastighet ved eventuell doseøkning spesifiseres ikke her. Individuelt tilpasset dose bør deretter gis 1-2 ganger daglig. Oral behandling bør erstatte parenteral så snart som praktisk mulig. Videre understrekes det at hvis det er behov for høydose parenteral behandling, bør furosemid fortynnes og gis som infusjon, og hastigheten skal da IKKE overstige 4 mg/minutt (3). Hvor store doser som kan gis hurtigere enn dette, og hvor hurtig administrasjon man da kan tillate uten at det medfører risiko for ototoksisitet er ikke angitt her, og det er motstridende eller uklar informasjon om dette i andre kilder. Enkelte kilder, inkludert noen nettsider anbefaler for eksempel at administrasjonshastigheten ikke bør overskride 4 mg/ml ved bruk av doser >80-120 mg (2, 7, 11, 12), mens andre anbefaler sakte infusjon også av doser under 60 mg (13).

British National Formulary (BNF) angir at iv administrasjonshastighet vanligvis ikke bør overskride 4 mg/minutt, men at enkeltdoser opptil 80 mg kan gis hurtigere. En annet sted i monografien anbefales det generelt at doser > 50 mg bare gis som iv infusjon. Videre angis det at det kan være nødvendig med langsommere administrasjon hos pasienter med nyresvikt (5). Halveringstiden for furosemid er normalt 1-1,5 timer, men ved nyresvikt kan halveringstiden være betydelig forlenget (3, 4 7). Et spesialoppslagsverk for parenteralt administrerte legemidler angir at iv infusjon foretrekkes ved furosemid-doser > 80 mg. Dosen kan da enten gis ufortynnet via sprøytepumpe eller fortynnet i egnet væske. Administrasjonshastigheten må ikke overskride 4 mg/minutt, og ved alvorlig nyresvikt kan administrasjonshastigheten reduseres til 2,5 mg/minutt for å redusere risikoen for hørselsskade. Doser på 80 mg eller mindre kan gis som iv injeksjon over 3-5 minutter (altså 16-27 mg/minutt), men det påpekes her at hurtig injeksjon kan forårsake tinnitus og døvhet (6). Et annet spesialoppslagsverk for parenteralt administrerte legemidler angir på sin side at furosemid kan administreres ved direkte intravenøs injeksjon over 1-2 minutter (dose ikke spesifisert) og ved en infusjonsrate som ikke skal overstige 4 mg/min (14).

Vi kan for øvrig nevne at høyere administrasjonshastighet er rapportert i enkelte studier. I en studie fra 2008 ble effekten av intermitterende bolusdoser sammenlignet med kontinuerlig infusjon av furosemid hos 42 pasienter med kronisk nyresykdom. Bolusdoser på 60 mg og 100 mg ble gitt over 2-5 minutter (altså 12-50 mg/minutt), mens 160 mg og 240 mg ble gitt over 15-20 minutter (tilsvarende 8-16 mg/minutt). Ingen av pasientene rapporterte om hørselsskader, men audiometri ble ikke gjennomført for å avdekke eventuell subklinisk påvirkning på hørselen (15).

Furosemidindusert ototoksisitet
Furosemid kan i likhet med flere andre slyngediuretika gi hørselsskade (16, 17) For furosemid angis risikoen å være mer relatert til infusjonshastighet og toppkonsentrasjonen av furosemid enn av total mengde gitt, og hørselsskader er hyppigere rapportert etter administrasjon av bolusdoser enn ved kontinuerlig infusjon (7, 18, 19). Hørselstapet har som oftest vært reversibelt, men flere tilfeller med permanent hørselsskade er også rapportert. Nyresvikt synes å være en risikofaktor for furosemidindusert hørselsskade, men tilfeller er også rapportert hos pasienter med normal nyrefunksjon. Blant andre risikofaktorer er hypoproteinemi og samtidig bruk av andre ototoksiske legemidler (2, 16, 17).

Furosemid er et gammelt legemiddel, og mesteparten av litteraturen på området er forholdsvis gammel. En oversiktsartikkel viser for eksempel til en rapport fra 70-tallet hvor pasienter med nyresvikt fikk ototoksisitet i forbindelse med infusjon av furosemid. Ved infusjonshastighet på 25 mg/minutt fikk 2/3 av pasientene uttalt hørselstap, mens bare mindre grad av hørselstap ble rapportert når infusjonshastigheten ble redusert til 15 mg/minutt. Forfatternes konklusjon var at for å unngå hørselstap bør furosemid ikke gis hurtigere enn 4 mg/minutt (16). De samme forfatterne fant også akutt reversibelt hørselstap hos 9 av 15 pasienter med nyresvikt som fikk 1000 mg furosemid som infusjon på over 40 minutt (tilsvarende 25 mg/minutt). Hos pasienter hvor infusjonshastigheten var 5,6 mg/minutt var det derimot ikke tegn til hørselsskade (16, 17).

En artikkel fra 1979 presenterer 29 tilfeller innrapportert til amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) hovedsakelig på reversibel men også irreversibel (3 tilfeller) døvhet hos voksne pasienter etter administrasjon av furosemid. Totaldosen varierte fra 40 mg til 21,6 gram, og til sammen 6 pasienter opplevde døvhet etter administrasjon av 200 mg eller mindre (20). I en annen rapport også fra 70-tallet ble alvorlig tinnitus (øresus) rapportert hos pasienter som fikk 3200 mg furosemid intravenøst på mindre enn 4 timer (tilsvarende 13 mg/minutt eller mer). Tinnitusen forsvant etter seponering eller ved reduksjon i infusjonshastigheten. Videre er et tilfelle av ototoksisitet rapportert hos en pasient med nefrotisk syndrom som fikk 25 mg/kg furosemid som infusjon over 4 timer (tilsvarer i overkant av 7 mg/minutt gitt at pasienten veide 70 kg) (16).

Risiko for ototoksisitet er som nevnt primært assosiert med høye serumkonsentrasjoner av furosemid, og enkelte forfattere viser til økt risiko ved serumkonsentrasjoner over 50 mikrogram/ml. I følge en forfatter forventes ikke serumkonsentrasjonen av furosemid å overstige 40 mikrogram/ml dersom infusjonshastigheten ikke overstiger 4 mg/minutt (17).

KONKLUSJON
Bakgrunnen for restriksjonen på administrasjonshastighet for furosemid er risiko for hørselsskade, som er vist å være økt ved hurtig parenteral administrasjon. Risiko for hørselsskade reduseres ikke om pasienten ligger i sengen. Ved parenteral administrasjon av høye doser er de aller fleste kildene klare på at infusjonshastigheten ikke bør overskride 4 mg/minutt, og hos pasienter med alvorlig nyresvikt bør hastigheten trolig reduseres ytterligere. Flere kilder åpner imidlertid for hurtigere administrasjon av bolusdoser, men det er motstridende opplysninger om hvor store doser dette gjelder og hvor hurtig administrasjon man da kan tillate uten at det medfører risiko for ototoksisitet. Vi anbefaler derfor at preparatomtalens anbefalinger for doseringshastighet følges, og at man særskilt er oppmerksom på risiko for ototoksisitet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Referanser
  1. 1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Furix 10 mg/ml injeksjonsvæske. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 17.09.2015).
  2. 2. Bates DE, Beaumont SJ et al. Ototoxicity induced by gentamicin and furosemide. Ann Pharmacother 2002; 36(3): 446-51.
  3. 3. Micromedex® 2.0 (online). Furosemide (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19.11.2015).
  4. 4. Lexicomp. Furosemide: Drug information. In UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: ).
  5. 5. British National Formulary (NFT). Furosemide. http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 01.12.2015).
  6. 6. Gray A, Wright J et al. Injectable Drugs Guide (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 01.12.2015).
  7. 7. Oh SW, Han SY. Loop Diuretics in Clinical Practice. Electrolyte Blood Press 2015; 13(1): 17-21.
  8. 8. Felleskatalogen. Furix/ Furix Retard. www.felleskatalogen.no (Lest: 01.12.2015)
  9. 9. Läkemedelsverket. Preparatomtale (SPC) Furix 10 mg/ml injektionsvätska. http://www.lakemedelsverket.se/ (Sist endret: 28.04.2015).
  10. 10. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Furosemide injection. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 16.08.2011).
  11. 11. http://www.drugguide.com/ddo/view/Davis-Drug-Guide/51345/all/furosemide
  12. 12. http://www.globalrph.com/furosemide_dilution.htm
  13. 13. Gawad MA. Refractory edema with congestive heart failure stepwise approaches nephrology perspectives. Urol Nephrol Open Access J 2014; 1(2): 00011.
  14. 14. Trissel LA, editor. Handbook on Injectable Drugs (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 01.12.2015).
  15. 15. Sanjay S, Annigeri RA et al. The comparison of the diuretic and natriuretic efficacy of continuous and bolus intravenous furosemide in patients with chronic kidney disease. Nephrology 2008; 13(3): 247-50.
  16. 16. Rybak L. Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26(5): 829-44.
  17. 17. Rybak LP. Pathophysiology of furosemide ototoxicity. J Otolaryngol 1982; 11(2): 127-33.
  18. 18. Wu MY, Chang NC et al. Loop diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Crit Care 2014; 29(1): 2-9.
  19. 19. Salvador DR, Rey NR et al. Continuous infusion versus bolus injection of loop diuretics in congestive heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2005 Jul 20;(3):CD003178.
  20. 20. Gallagher KL, Jones JK. Furosemide-induced ototoxicity. Ann Intern Med 1979; 91(5): 744-5.