Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2017; spm.nr. 4998, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 14.11.2017

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Vaskulitt ved bruk av lamotrigin og kvetiapin

Dato for henvendelse: 14.11.2017

RELIS database 2017; spm.nr. 4998, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Hevendelse fra lege: Det gjelder en pasient med kjent bipolar lidelse som i flere år har brukt Seroquel depot (kvetiapin), og Lamictal (lamotrigin). For noen måneder siden utviklet pasienten et sterkt kløende, makulopapuløst utslett på underekstremitetene. Har fått topikal og oral glukokortikoid som hjalp forbigående. Biopsi viser småkarsvaskulitt. I tidligere RELIS-spørsmål kan jeg ikke finne sikker sammenheng mellom noen av disse medisinene og vaskulitt, med da har det vært snakk om positivt ANCA-antistoff. Denne prøven er ikke tatt her.

Spørsmålet er om dette kan være legemiddelutløst, til tross for stabil dosering over lengre tid. For sikkerhets skyld velger jeg å seponere lamotrigin midlertidig

SVAR: Vaskulitt
Legemiddelindusert utslett/hudreaksjon kan oppstå både kort og lengre tid (måneder til år) etter start av legemiddelbehandling (1, 2). Siden andre sykdommer kan presentere med lignende kliniske karakteristika er histopatologisk kartlegging viktig for bekreftelse av diagnose. Kutan vaskulitt er et resultat av inflammasjon i blodårer i huden, og kan ha multiple årsaker og er karakterisert av en stor variabilitet i kliniske funn og settinger. Sekundær vaskulitt er vaskulitt relatert til infeksjoner, medikamenter, malignitet, bindevevssykdom eller andre inflammatoriske tilstander (3). Mange vaskulitter av systemisk karakter kan presentere med kutane lesjoner (3). Kutan presentasjon sees blant annet ved antineutrofile cytoplasmatiske antistoff assosierte (ANCA)-vaskulitter som (4):

  • Granulomatose med polyangitt - GPA ( tidligere kalt Wegeners granulomatose)

  • Mikroskopisk polyangitt - MPA

  • Eosinofil granulomatose med polyangitt - EGPA (tidligere kalt Churg Strauss syndrom)


  • Ifølge Norsk vaskulittregister og Biobank (NorVas) har 50-100 % av pasientene med vaskulitt utslag på ANCA. Immunkompleksvaskulitter kan også presentere kutant (4-6), og på nettsidene til NorVas nevnes kryoglobulin vaskulitt (assosiert med tidligere hepatitt C infeksjon) samt IgA vaskulitt (tidligere kjent som Henoch-Schonleins purpura). Legemiddelinduserte vaskulitter er ikke spesifikt nevnt på nettsidene til NorVas, men ved mistanke om MPA (hudaffeksjon i 20-60 % av tilfellene) er medikamentreaksjon spesifikt nevnt som mulig differensialdiagnose (5, 6).

    Hypersensitivitetsvaskulitt er betegnelsen benyttet for kutan vaskulitt sekundært til kjent eller mistenkt antigen. Ifølge oppslagsverket UpToDate brukes denne betegnelsen i mindre grad nå, og betegnelsen kutan småkarsvaskulitt (cutaneous small vessel vasculitis; CSVV) begrenset til huden ("single-organ", ikke systemisk påvirkning) er nå mer korrekt ved slik presentasjon (3, 4).

    Legemiddelassosiert småkarsvaskulitt (CSVV)
    Mange medikamenter kan forårsake CSVV, men penicilliner, cefalosporiner, sulfonamider, fenytoin og allopurinol er grupper eller substanser som ofte er involvert. Legemidlet kan da fungere som hapten som stimulerer immunresponsen og fører til deponering av immunkompleks i åreveggen i små blodkar. Hverken lamotrigin eller kvetiapin er angitt i en liste over legemidler mistenkt for å kunne forårsake kutan småkarsvaskulitt, men det kan nevnes at vanlige brukte legemidler som paracetamol, ibuprofen og napoksen er å finne på listen. Klinisk funn innvolverer palpaple purpura og/elle petekkier som ikke blekner. Legemiddelindusert CSVV oppstår som oftest 7-10 dager etter antigeneksponering (3).

    I oppslagsverket Dynamed Plus er det angitt at allergisk vaskulitt (typisk IgA Henoch Schønleins purpura) ofte starter med makulopapuløst utslett på underekstremitetene. Det makulopapuløse utslettet kan oppstå i forkant av purpura-utslett, men kan også opptre samtidig. Legemiddelgrupper assosiert med IgA-vaskulitt (særlig hos voksne) er ACE-hemmere, angiotensin II-hemmere, antibiotika, NSAIDs og influensavaksiner (7). Ved denne varianten har pasientene ofte ledsagende symptomer som magesmerter og/eller atralgi og renal dysfunksjon.

    Hudrelaterte bivirkninger av involverte legemidler
    Lamotrigin
    Vi har ikke funnet spesifikk beskrivelse av småkarsvaskulitt ved bruk av lamotrigin. I preparatomtalen for lamotrigin er det angitt at hudutslett er rapportert, vanligvis i løpet av de første åtte ukene etter oppstart av lamotrigin. De fleste hudutslett er milde og begrensede og beskrevet som makulopapulære som forsvinner ved seponering, men det imidlertid også rapportert alvorlige utslett som krever sykehusinnleggelse. Disse omfatter potensielt livstruende utslett som Stevens-Johnson syndrom (SJS), og toksisk epidermal nekrose (TEN) og ”Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms” (DRESS);) (8 a). I preparatomtalen er det også nevnt at hudutslett (ikke spesifisert) er rapportert som del av et hypersensitivitetssyndrom knyttet til et varierende mønster av systemiske symptom som omfatter feber, lymfadenopati, ødem i ansiktet og abnormaliteter i blod og lever. Syndromet utviser et vidt spekter av klinisk alvorlighet og kan i sjeldne tilfeller føre til disseminert intravaskulær koagulering og multiorgansvikt. Det er viktig å merke at tidlige tegn på hypersensitivitet (f.eks. feber, lymfadenopati) kan være tilstede selv om hudutslettet ikke er tydelig (8 a). I tidligere RELISutredning ble det ikke funnet assosiasjon mellom lamotrigin og positiv ANCA(9). Nytt oppdatert søk har ikke gitt nye resultater, men oppslagsverket Dynamed Plus angir at lamotrigin er assosiert med DRESS-syndrom. Vanligvis oppstår DRESS 2-6 uker etter oppstart med behandling av mistenkt legemiddel. Utslettet beskrives som morbilliformt av utseende (10).

    Lamotrigin er også assosiert med legemiddelindusert lupus (11, 12), og ved legemiddelindusert lupus kan det oppstå subakutte kutane lesjoner i et generalisert mønster på underekstremitetene. Utslettet er beskrevet som uritikariellt, purpura eller nekrotiserende (11). I bivirkningsoppslagsverket Meylers refereres det til en kasuistikk hvor en pasient behandlet med lamotrigin i vel to år utviklet artralgi i små ledd og erytrematøst utslett. Man påviste også antinukleære antistoff, mer spesifikt ekstraherbare nukleære antigen SS-A . Seponering av lamotrigin førte til normalisering av symptom og testresultat (12).

    Kvetiapin
    Vi har funnet en nylig publisert kasuistikk hvor en kvinnelig pasient utviklet et erytromatøst, ikke-blekende utslett (palpabel purpura) på leggene vel 5 uker etter oppstart med kvetiapin 37,5 mg daglig mot psykose sekundært til Alzheimer. Etter en ukes varighet av utslettet ble pasienten innlagt, og utredning avdekket hverken antinukleære- eller ANCA-assosierte antistoff eller tegn til bindevevssykdom. Grunnet forverring av hennes psykiatriske lidelse ble dosen av kvetiapin økt, med påfølgende forverring av utslettet. Det ble ved biopsi funnet lymfocyttinfiltrat med fokal ekstravasjon av erytrocytter. Kutan vaskulitt ble mistenkt, og kvetiapin ble seponert med påfølgende bedring. Forfatterne angir at det ved mistanke om legemiddelrelatert vaskulitt er særlig vanskelig å evaluere kausalitet, da symptomer på legemiddelindusert vaskulitt kan oppstå måneder etter oppstart av legemidlet (2).

    I preparatomtalen for kvetiapin er for øvrig hypersensitivitet, inkludert allergiske hudreaksjoner beskrevet som en mindre vanlig bivirkning. Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrose (TEN) er svært sjeldne bivirkninger (13). I Micromedex er det angitt at DRESS-syndrom er rapportert etter markedsføring, men detaljer gis ikke (15).

    KONKLUSJON
    Legemiddelutløst vaskulitt er en utelukkingsdiagnose, og mistanke om slik sammenheng må sammenholdes med andre kliniske symptomer, tegn og funn. Lamotrigin er kjent for å kunne gi hudbivirkning fra mild til særdeles alvorlig karakter. Vi har ikke identifisert spesifikk mistanke om at legemidlet er assosiert med vaskulitt, men grunnet andre hudbivirkninger er midlertidig seponering et tiltak i innledende kartlegging. Vaskulitt ved bruk av kvetiapin er heller ikke nevnt spesifikt oppslagsverk, men dette er beskrevet i en nylig publisert kasuistikk. Kvetiapin kan derfor etter vår vurdering heller ikke holdes utenfor mistanke.

    Pasienten bør utredes videre for andre forklaringer på vaskulitt, men legemiddelindusert reaksjon kan ikke utelukkes. Legg merke til at infeksjoner samt vanlige brukte legemidler slik som ibuprofen og paracetamol kan gi kutan småkarsvaskulitt. Diskusjon med relevant spesialist (revmatolog/dermatolog) bør gjennomføres. Dersom legemiddelbivirkning er plausibel forklaring, oppfordrer RELIS til at tilfellet meldes som mistenkt legemiddelbivirkning.

    Referanser
    1. 1. Overlege. Laboratoriemedisin, UNN, pers.medd. 10. november 2017.
    2. 2. Chew J, CVheong S et al. Quetiapine-Induced Cutaneous Vasculitis: Diagnostic Challenges and Therapeutic Implications. J Am Geriatr Soc. 2016 May;64(5):1137-8
    3. 3. Gota C. Overview of cutaneous small vessel vasculitis. Version 24.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2016).
    4. 4. Fett Nicole. Evaluation of adults with cutaneous lesions of vasculitis . Version 18.0 . In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. april 2016).
    5. 5. Universitetssykehuset Nord-Norge. NorVas - Norsk vaskulittregister og biobank. Generelt om vaskulitter og behandling. (Publisert: September 2014).
    6. 6. Universitetssykehuset Nord-Norge. NorVas - Norsk vaskulittregister og biobank. Utredning, behandling og oppfølging av ANCA assosierte vaskulitter. Versjon 1.1. (Publisert: 3. oktober 2016).
    7. 7. Foreman JW. Henoch-Schonlein purpura. In: DynaMed Plus. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. november 2015).
    8. 8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Lamictal b) Seroquel depot . http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 10. november 2017).
    9. 9. RELIS database 2013; spm.nr. 3155, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
    10. 10. Burris K. DRESS-syndrom. In: DynaMed Plus. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2016).
    11. 11. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 4: 457-9.
    12. 12. Mody E. Drug-induced lupus. In: DynaMed Plus. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. juni 2017).
    13. 13. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 6: 7-9.
    14. 14. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Quetiapine. In: Micromedex® 2.0. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest : 10. november 2017).